O câncer é uma doença multifatorial e um importante problema de saúde em todo o mundo.
A alteração das vias moleculares/genéticas desempenha um papel significativo no desenvolvimento e na progressão do câncer.
O tratamento baseado na medicina alopática é eficaz, mas também apresenta efeitos adversos sobre as células normais.
Estudos relatam que plantas e seus constituintes apresentam efeitos inibitórios sobre o crescimento de células malignas por meio da modulação da proliferação celular, apoptose, genes supressores de tumor e várias outras vias moleculares(1).
O neem (Azadirachta indica), planta medicinal amplamente utilizada nas medicinas ayurvédica, chinesa e unani em todo o mundo, especialmente no subcontinente indiano, desempenha uma ação importante na inibição do desenvolvimento do câncer, assim como no tratamento e prevenção de diversas outras doenças.
Entre os seus diversos componentes estão os flavonoides. Um grande número de estudos epidemiológicos sugere que a alta ingestão de flavonoides pode estar correlacionada com um risco reduzido de câncer(2).
O óleo de neem contém vários limonoides que previnem os efeitos mutagênicos do 7,12-dimetilbenz(a)antraceno(3).
Um estudo foi realizado para investigar os efeitos citotóxicos do nimbolido, encontrado nas folhas e flores de neem, em células de coriocarcinoma humano (BeWo). Os resultados mostraram que o tratamento com nimbolido resultou em inibição do crescimento das células BeWo dependendo da dose e do tempo, com valores de IC50 de 2,01 μm e 1,19 μm para 7 e 24 horas, respectivamente(4).
Outro estudo foi feito para avaliar o potencial quimiopreventivo dos limonoides azadiractina e nimbolido. Os resultados mostraram que esses componentes inibiram o desenvolvimento de carcinomas HPB (hiperplasia prostática benigna) induzidos por DMBA, influenciando múltiplos mecanismos, como a prevenção da ativação de pró-carcinógenos e danos oxidativos ao DNA, a regulação positiva de enzimas antioxidantes e de desintoxicação de carcinógenos e a inibição da invasão tumoral e da angiogênese(5).
O mecanismo molecular exato pelo qual a Azadirachta indica e seus compostos ativos atuam na prevenção do desenvolvimento e progressão do câncer ainda não é totalmente compreendido.
Com base em experimentos, acredita-se que o neem e seus componentes agem na modulação de diversas vias de sinalização celular.
A Azadirachta indica contém vários componentes que ativam genes supressores de tumor e inativam a atividade de diversos genes envolvidos no desenvolvimento e progressão do câncer, como VEGF, NF-κB e PI3K/Akt.
O neem tem sido relatado como um bom ativador de genes supressores de tumor e inibidor das vias VEGF e PI3K/Akt. Ele também ativa a apoptose, suprime a sinalização de NF-κB e a via da ciclooxigenase.
A seguir, serão descritos os processos de modulação de vias moleculares através dos quais o neem e seus componentes desempenham papel na prevenção de doenças malignas.
Efeitos do neem e seus constituintes sobre os genes supressores de tumor
O p53 é um importante gene supressor de tumores que atua na inibição da proliferação de células anormais, inibindo assim o desenvolvimento e a progressão do câncer.
Um estudo confirmou que o tratamento com a fração etanólica da folha de neem (EFNL) aumentou efetivamente a expressão de genes e proteínas pró-apoptóticas, incluindo p53, proteína X associada a BCL-2 (BAX), proteína promotora de morte associada a BCL-2 (BAD), caspases, gene homólogo da fosfatase e tensina (PTEN) e cinase N-terminal c-Jun (JNK)(6).
Uma descoberta mostrou que o extrato etanólico da folha de neem aumentou a expressão de genes pró-apoptóticos, como caspase-8 e caspase-3, e suprimiu a expressão de BCL-2 e p53 mutante em células cancerígenas induzidas por 7,12-dimetilbenz(a)antraceno(7, 8).
O nimbolide, que é um limonoide ou tetranortriterpenoide, é um dos importantes contribuintes para a citotoxicidade dos extratos de neem(9). Em estudos, ele reduziu a expressão de proteínas de sobrevivência celular, incluindo I-FLICE, cIAP-1, cIAP-2, BCL-2, BCL-xL, survivina e proteína inibidora da apoptose ligada ao cromossomo X, e aumentou a expressão das proteínas pró-apoptóticas p53 e BAX(10).
A atividade do PTEN é comumente perdida por meio de mutações, deleções ou silenciamento por metilação do promotor em vários tipos de cânceres primários e metastáticos(11, 12).
A inativação do PTEN foi observada em vários tipos de tumor. Um estudo confirmou que o tratamento com a fração etanólica da folha de neem aumentou significativamente a expressão do PTEN, o que poderia inibir a tumorigênese mamária por meio de seu efeito inibitório sobre o Akt(6).
Efeitos do neem e seus constituintes na apoptose
As proteínas antiapoptóticas BCL-2 e BAX desempenham um papel importante na regulação do processo apoptótico. Qualquer alteração nessas proteínas causa o desenvolvimento e a progressão de tumores(13). A expressão alterada desses genes foi observada em muitos tipos de câncer.
Um estudo foi realizado para investigar o efeito do extrato de Azadirachta indica (neem) em um modelo in vivo de câncer de mama 4T1 em camundongos e os resultados confirmaram que os grupos CN 250 e CN 500 apresentaram maior incidência de apoptose em comparação com os grupos de controle de câncer(14).
Outro estudo relatou que o extrato de neem demonstrou causar morte celular de células de câncer de próstata (PC-3), por meio da indução de apoptose(15).
Uma pesquisa revelou que o extrato da folha de Azadirachta indica reduziu a expressão de BCL-2 e aumentou a expressão de BIM, caspase-8 e caspase-3 na bolsa bucal, indicando que possui efeitos indutores de apoptose no órgão-alvo(8).
Os resultados de estudo confirmaram que o extrato da folha de neem induziu uma redução dose-dependente na viabilidade de células de leucemia linfocítica crônica (LLC), com apoptose significativa observada a 0,06% (p/v) em 24 horas(16).
Compostos isolados e principais constituintes do neem apresentam uma gama de atividades que afetam múltiplos alvos e também desempenham um papel significativo na indução da morte celular apoptótica no câncer(17, 18).
Efeitos do neem e seus constituintes na angiogênese
A angiogênese é um processo complexo que fornece sangue aos tecidos e é essencial para o crescimento e a metástase tumoral. Ela é regulada tanto por ativadores quanto por inibidores.
O desenvolvimento de agentes antiangiogênicos para bloquear o crescimento de novos vasos sanguíneos é um passo crucial na inibição/prevenção do crescimento tumoral.
Plantas medicinais e seus componentes desempenham uma ação evidente na prevenção do crescimento tumoral, devido à sua atividade antiangiogênica.
Um estudo importante revelou que o tratamento com a fração etanólica da folha de neem (EFNL) inibiu eficazmente a expressão de genes pró-angiogênicos, fator de crescimento endotelial vascular A e angiopoietina, indicando o potencial antiangiogênico da EFNL.
Além disso, a inibição da angiogênese pela fração etanólica da folha de neem (EFNL) pode ser uma razão para a redução do volume do tumor mamário e para o bloqueio do desenvolvimento de novos tumores, conforme observado em estudos recentes(6).
Outra pesquisa foi realizada para avaliar a atividade antiangiogênica do extrato de folhas de neem em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) e os resultados mostraram que o tratamento de HUVECs com EENL inibiu a resposta angiogênica induzida pelo fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) in vitro e in vivo, e também que a EENL suprimiu a proliferação, invasão e migração in vitro de HUVECs(19).
Um estudo foi realizado em embriões de peixe-zebra através do tratamento com várias concentrações de frações solúveis em água do extrato metanólico bruto da raiz de neem, com o uso de imatinib (tratamento-padrão) e com um grupo de controle. Os resultados indicaram que as frações solúveis em água do extrato metanólico da raiz de neem apresentaram a capacidade de inibir a angiogênese(20).
Efeitos do neem sobre o oncogene
Um oncogene é um gene mutado que desempenha um papel significativo no desenvolvimento e progressão de tumores.
Um experimento foi realizado para investigar o efeito do extrato de folhas de Azadirachta indica na expressão do oncogene c-MYC em camundongos BALB/c com câncer de mama 4T1.
Os resultados revelaram que o grupo tratado com 500 mg/kg de extrato de folhas de neem (C500) apresentou supressão significativa da expressão do oncogene c-MYC em comparação com o grupo de controle do câncer(21).
Efeitos do neem nas vias PI3K/Akt
As vias PI3K/Akt mostram um efeito crucial na promoção do tumor. Sendo assim, a inibição dessas vias é um dos passos importantes para a regulação do desenvolvimento tumoral.
O efeito do extrato da folha de neem na via PI3K/Akt e na via apoptótica em linhagens de células de câncer de próstata (PC-3 e LNCaP) foi investigado e os resultados sugeriram que esse extrato induz apoptose e inibe a proliferação celular(22).
Outro estudo foi realizado para avaliar os mecanismos moleculares envolvidos na indução da apoptose e na atividade antiproliferativa exercidas pelo extrato da folha de neem nas linhas de células de câncer de mama humano e os resultados confirmaram que as células tratadas com o extrato diminuíram significativamente a expressão de proteínas como as moléculas de sinalização IGF – IGF-1R, Ras, Raf, p-Erk, p-Akt e ciclina D1(23).
Pesquisa foi realizada para avaliar os efeitos do nimbolide na apoptose e nas moléculas de sinalização do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) na linhagem de células de câncer de próstata independente de andrógeno (PC-3). Os resultados desse estudo sugeriram que o nimbolide atua como um potente agente anticancerígeno, induzindo apoptose e inibindo a proliferação celular por meio da via PI3K/Akt em células PC-3(24).
Efeitos do neem no fator NF-κB
O fator de transcrição NF-κB desempenha um papel significativo no câncer e em doenças relacionadas(25). Portanto, a inibição da ação do NF-κB é uma etapa vital na prevenção do desenvolvimento e progressão do câncer.
Um estudo importante foi realizado para investigar a eficácia de fitoquímicos bioativos na inibição da atividade do NF-κB induzida por radioterapia (RT), da sinalização e da regulação da morte celular dependente de NF-κB.
Os resultados mostraram que a curcumina, o extrato da folha de neem e o extrato de framboesa preta (RSE) inibiram significativamente o NF-κB constitutivo e o induzido por RT(26).
Outras conclusões importantes de pesquisas demonstraram que o nimbolide, um tetranortriterpenoide derivado do neem, anula simultaneamente a sinalização canônica de NF-κB e Wnt e induz apoptose intrínseca em células de hepatocarcinoma humano (HepG2)(27).
Avaliação da toxicidade
A avaliação da toxicidade de compostos naturais é crucial antes de sua aplicação na gestão da saúde.
Diversos estudos baseados em modelos animais e ensaios clínicos confirmaram que o neem é seguro em determinadas doses. Entretanto, outras pesquisas demonstraram efeitos tóxicos/adversos.
Conclusão
Estudos baseados em modelos animais estabeleceram que o neem e seus principais constituintes desempenham um papel fundamental no tratamento de câncer através da modulação de diversas vias moleculares, incluindo p53, PTEN, NF-κB, PI3K/Akt, BCL-2 e VEGF.
O efeito quimiopreventivo dos componentes ativos da Azadirachta indica foi observado em vários tipos de tumores por meio da modulação dessas inúmeras vias de sinalização celular.
No entanto, estudos detalhados em animais devem ser realizados para que se possa conhecer o mecanismo de ação exato do neem no tratamento dessas doenças.
Nota: artigo elaborado com base em excerto do original Therapeutics role of Azadirachta indica (neem) and their active constituents in diseases prevention and treatment, de autoria de Mohammad A. Alzohairy, publicado em março de 2016. Fonte: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4791507/.
Mohammad A. Alzohairy – Pesquisador acadêmico do Departamento de Laboratórios Médicos da Faculdade de Ciências Médicas Aplicadas – Universidade de Qassim, na Arábia Saudita.
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