A Azadirachta indica (neem) é uma espécie da família Meliaceae, comum na Índia, Paquistão, Bangladesh e Nepal, que apresenta aplicações terapêuticas na cura de doenças e em formulações, devido ao seu uso no tratamento de várias enfermidades.
O neem possui um complexo de vários componentes, incluindo nimbina, nimbidina, nimbolida e limonoides, que desempenham um papel importante no controle de doenças por meio da modulação de diversas vias genéticas e de outras atividades biológicas.
A quercetina e o β-sitosterol foram os primeiros flavonoides polifenólicos purificados das folhas frescas de Azadirachta indica e demonstraram possuir atividades antifúngicas e antibacterianas(6).
Numerosas atividades biológicas e farmacológicas foram relatadas, incluindo antibacteriana(7), antifúngica(8) e anti-inflamatória. Estudos confirmaram a atuação do neem como anti-inflamatório, antiartrítico, antipirético, hipoglicêmico, antiúlcera gástrica, antifúngico, antibacteriano e antitumoral(9-12).
Os componentes do neem são utilizados em ayurveda, medicina unani, homeopatia e na medicina moderna para o tratamento de muitas doenças infecciosas, metabólicas ou cancerígenas(4,5).
Descrição botânica da Azadirachta indica
A árvore de neem pertence à família Meliaceae, que é encontrada em abundância em regiões tropicais e subtropicais como Índia, Bangladesh, Paquistão e Nepal.
É uma árvore de crescimento rápido, com 20 m a 23 m de altura, tronco reto e diâmetro em torno de 1,2 m a 1,5 m.
Suas folhas são compostas, imparipinadas e contêm de 5 a 15 folíolos.
Seus frutos são drupas verdes que se tornam amarelo-douradas ao amadurecerem, nos meses de junho a agosto.
Compostos ativos da Azadirachta indica
A Azadirachta indica apresenta papel terapêutico por ser uma rica fonte de diversos ingredientes: azadiractina, que é o constituinte ativo mais importante, e outros como nimbolinina, nimbina, nimbidina, nimbidol, nimbinato de sódio, gedunina, salanina e quercetina.
As folhas contêm ingredientes como nimbina, nimbaneno, 6-desacetilnimbineno, nimbandiol, nimbolida, ácido ascórbico, n-hexacosanol e aminoácidos, 7-desacetil-7-benzoilazadiradiona, 7-desacetil-7-benzoilgedunina, 17-hidroxiazadiradiona e nimbiol(15-17).
A quercetina e o ß-sitosterol, flavonoides polifenólicos, foram purificados de folhas frescas de neem e são conhecidos por terem propriedades antibacterianas e antifúngicas(6).
Já as sementes contêm constituintes valiosos, incluindo gedunina e azadiractina.
Mecanismo de ação dos compostos ativos
O neem possui aplicações terapêuticas na prevenção e no tratamento de doenças. No entanto, o mecanismo molecular exato da Azadirachta indica na prevenção de patogênese ainda não é totalmente compreendido.
Considera-se que ela apresenta um papel terapêutico devido à sua rica composição em antioxidantes e outros compostos ativos valiosos, como azadiractina, nimbolinina, nimbina, nimbidina, nimbidol, salanina e quercetina.
Partes da planta apresentam ação antimicrobiana por meio de efeito inibitório sobre o crescimento microbiano/potencial de quebra da parede celular.
A azadiractina, um limonoide tetranortriterpenoide complexo, presente nas sementes, é o principal constituinte responsável pelos efeitos antialimentares e tóxicos em insetos(18).
Resultados sugerem que o extrato etanólico das folhas de neem apresenta atividade antibacteriana in vitro contra Staphylococcus aureus e MRSA, com as maiores zonas de inibição observadas na concentração de 100%(19).
O neem desempenha um papel de eliminação de radicais livres devido à sua rica fonte de antioxidantes. A azadiractina e o nimbolido mostraram atividade de eliminação de radicais livres dependente da concentração e potencial redutor na seguinte ordem: nimbolido > azadiractina > ascorbato(20).
A Azadirachta indica demonstra também uma ação eficaz no tratamento de câncer, por meio da regulação das vias de sinalização celular (veja o artigo Efeitos da Azadirachta indica (neem) na prevenção e progressão de tumores).
Ela modula a atividade de diversos genes supressores de tumor (como p53 e PTEN), angiogênese (VEGF), fatores de transcrição (como NF–κB ) e apoptose (como BCL-2 e BAX).
O neem desempenha ainda um papel anti-inflamatório, através da regulação das atividades de enzimas pró-inflamatórias, incluindo a ciclo-oxigenase (COX) e a lipoxigenase (LOX).
Aplicações terapêuticas do neem e seus diversos componentes no gerenciamento da saúde
Os componentes ativos do neem agem na cura de doenças por meio da ativação de enzimas antioxidantes, ruptura da parede celular de bactérias e atuação como quimiopreventivo através da regulação de vias celulares.
1 – Atividade antioxidante
Os radicais livres ou espécies reativas de oxigênio são alguns dos principais responsáveis pela gênese de diversas doenças. Portanto, a neutralização da atividade dos radicais livres é uma das etapas importantes na prevenção de patologias.
Os antioxidantes estabilizam/desativam os radicais livres, frequentemente antes que eles ataquem alvos em células biológicas(21), e também desempenham um papel na ativação de enzimas antioxidantes que atuam no controle dos danos causados por radicais livres/espécies reativas de oxigênio.
Plantas medicinais têm demonstrado atividade antioxidante(22). Frutos, sementes, óleos, folhas, cascas e raízes de plantas apresentam uma atuação importante na prevenção de doenças devido à sua rica composição de antioxidantes.
Extratos de folhas e cascas de Azadirachta indica foram estudados quanto à sua atividade antioxidante e os resultados dos testes indicaram claramente que os extratos/frações de folhas e cascas de neem cultivado no sopé de montanhas possuem propriedades antioxidantes significativas(23).
Outro estudo importante foi realizado com base em extratos de folhas, frutos, flores e casca do caule da árvore de neem siamesa para avaliar a atividade antioxidante. Os resultados sugerem que os extratos de folhas, flores e casca do caule têm forte potencial antioxidante(24).
Uma pesquisa valiosa foi realizada para avaliar a atividade antioxidante in vitro em diferentes extratos brutos das folhas de Azadirachta indica e o resultado foi o seguinte: clorofórmio > butanol > extrato de acetato de etila > extrato de hexano > extrato de metanol. Essa descoberta sugeriu que os extratos brutos de neem em clorofórmio poderiam ser usados como um antioxidante natural(20).
Outros achados revelaram que a azadiractina e o nimbolido apresentam atividade de eliminação de radicais livres e potencial redutor dependentes da concentração, na seguinte ordem: nimbolido > azadiractina > ascorbato.
Além disso, a administração de azadiractina e nimbolido inibiu o desenvolvimento de carcinomas HBP induzidos por DMBA, por meio da prevenção da ativação de pró-carcinógenos e danos oxidativos ao DNA, bem como da regulação positiva de enzimas antioxidantes e de desintoxicação de carcinógenos(25).
Experimentos foram realizados para avaliar a atividade antioxidante das flores e do óleo das sementes de neem (Azadirachta indica A. Juss) e os resultados revelaram que o extrato etanólico das flores e o óleo das sementes, a 200 μg/mL, produziram a maior atividade de eliminação de radicais livres, com 64,17 ± 0,02% e 66,34 ± 0,06%, respectivamente(26).
Os resultados de um estudo revelou que o extrato da casca da raiz apresentou maior efeito de eliminação de radicais livres, com 50% de atividade de eliminação a 27,3 μg/mL, e atividade antioxidante total de 0,58 mM de ácido ascórbico padrão(27).
Outros achados de estudo concluíram que os extratos/frações de folhas e cascas de neem cultivado no sopé de montanhas (região subtropical) possuem propriedades antioxidantes significativas(23).
Extratos de folhas, frutos, flores e casca do caule da árvore de neem siamesa foram avaliados quanto à atividade antioxidante e os resultados da pesquisa mostraram que o extrato aquoso das folhas e os extratos etanólicos das flores e da casca do caule apresentaram maior efeito de eliminação de radicais livres, com 50% de atividade de eliminação em 26,5, 27,9 e 30,6 µg/mL, respectivamente. Além disso, a atividade antioxidante total dos extratos foi de 0,959, 0,988 e 1,064 mM do padrão trolox, respectivamente(28).
2 – Efeitos anti-inflamatórios
Um estudo confirmou que o extrato de folhas de Azadirachta indica, na dose de 200 mg/kg, aplicado por via oral, apresentou atividade anti-inflamatória significativa no ensaio de granuloma induzido por algodão em ratos(55).
Outras pesquisas revelaram que o extrato de folhas de neem teve um efeito anti-inflamatório significativo, porém menos eficaz que a dexametasona(56). E estudos sugerem que a nimbidina suprime as funções de macrófagos e neutrófilos relevantes para a inflamação(57).
Resultados anteriores mostraram efeito imunomodulador e anti-inflamatório de extratos da casca e das folhas de neem, e atividades antipiréticas e anti-inflamatórias de sementes oleaginosas(58,59).
Experimentos foram realizados para avaliar a atividade analgésica do óleo de semente de neem em ratos albinos e os achados mostraram que esse óleo apresentou efeito analgésico dose-dependente, sendo significativo nas doses de 1 mL/kg e 2 mL/kg(60).
Outro estudo foi realizado para investigar o efeito anti-inflamatório do óleo de semente de neem em ratos albinos, usando edema de pata traseira induzido por carragenina. Os testes revelaram que o óleo mostrou efeito na inibição do edema com o aumento progressivo da dose de 0,25 mL/kg para 2 mL/kg de peso corporal. Na dose de 2 mL/kg de peso corporal, o óleo de semente de neem apresentou inibição máxima (53,14%) do edema na quarta hora da injeção de carragenina(61).
Os resultados de um estudo indicaram que os animais tratados com dose de 100 mg/kg−1 de extrato de tetracloreto de carbono da casca do fruto de Azadirachta indica e do ingrediente isolado azadiradiona apresentaram atividades antinociceptivas e anti-inflamatórias significativas(62).
3 – Efeito hepatoprotetor
Um estudo foi realizado para investigar o papel hepatoprotetor da azadiractina-A na hepatotoxicidade induzida por tetracloreto de carbono (CCl4) em ratos e os resultados histológicos e ultraestruturais confirmaram que o pré-tratamento com azadiractina-A reduziu a necrose hepatocelular de forma dose-dependente(63).
Além disso, os resultados do estudo mostraram que o pré-tratamento com azadiractina-A em níveis de dose mais elevados restaurou moderadamente o fígado do rato ao normal(63).
Outra pesquisa foi efetuada para avaliar o efeito protetor de constituintes ativos do neem, como o nimbolide, contra a toxicidade hepática induzida por tetracloreto de carbono (CCl4) em ratos. Os resultados sugeriram que o nimbolide possui efeito hepatoprotetor contra danos hepáticos induzidos por CCl4, com eficiência semelhante à do padrão de silimarina(64).
Outro estudo revelou que o extrato da folha de neem apresentou proteção contra a necrose hepática induzida por paracetamol em ratos(65).
Uma pesquisa avaliou a atividade hepatoprotetora do extrato da folha de Azadirachta indica na hepatotoxicidade induzida por medicamentos antituberculosos e os resultados confirmaram que o extrato aquoso da folha preveniu significativamente as alterações nos níveis séricos de bilirrubina, proteína, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase e fosfatase alcalina, além de prevenir de maneira expressiva as alterações histológicas em comparação ao grupo que recebeu medicamentos antituberculosos(66).
Adicionalmente, outros resultados mostraram que os extratos etanólico e aquoso da folha de Azadirachta indica exibiram atividade moderada em animais tratados com tetracloreto de carbono(67).
O efeito hepatoprotetor dos extratos metanólico e aquoso das folhas de neem foi avaliado em ratos e o estudo estabeleceu que a planta tem um bom potencial para atuar como agente hepatoprotetor(68).
Foi realizado um experimento para investigar o efeito protetor do extrato de neem em lesões da mucosa gástrica induzidas por etanol em ratos e os achados mostraram que o pré-tratamento com extrato de neem ofereceu proteção(69).
4 – Efeitos na cicatrização de feridas
Um estudo foi realizado para avaliar a atividade cicatrizante de extratos de folhas de Azadirachta indica e Tinospora cordifolia, utilizando modelos de feridas por excisão e incisão em ratos Sprague Dawley. Os resultados revelaram que os extratos de ambas as plantas promoveram significativamente a atividade cicatrizante(70).
Além disso, em feridas por incisão, a resistência à tração do tecido em cicatrização nos grupos tratados com ambas as plantas foi expressivamente maior em comparação com a do grupo de controle(69). Outros experimentos mostraram que extratos de folhas de neem promovem a atividade cicatrizante por meio do aumento da resposta inflamatória e da neovascularização(71).
5 – Atividade antidiabética
Um estudo foi realizado para avaliar o efeito do extrato alcoólico a 70% da casca da raiz de neem em diabetes. Os resultados mostraram que esse extrato apresentou resultados estatisticamente significativos na dose de 800 mg/kg(72).
Outro experimento foi realizado para examinar a ação hipoglicêmica farmacológica da Azadirachta indica em ratos diabéticos e os resultados demonstraram que, em um teste de tolerância à glicose com extrato de neem a 250 mg/kg, os níveis de glicose foram expressivamente menores em comparação com os do grupo de controle, sendo que o neem reduziu significativamente os níveis de glicose no 15º dia(73).
Em pesquisas com a utilização de modelo murino diabético in vivo, foram investigados os efeitos de extratos clorofórmicos, metanólicos e aquosos de Azadirachta indica e de Bougainvillea spectabilis. Os achados indicaram que o extrato clorofórmico de neem e os extratos aquosos e metanólicos de Bougainvillea spectabilis apresentaram boa tolerância à glicose oral e reduziram de forma expressiva a atividade da glucosidase intestinal(74).
Outro estudo importante sugeriu que os extratos das folhas de Azadirachta indica e Andrographis paniculata têm atividade antidiabética significativa e podem ser uma fonte potencial para o tratamento de diabetes mellitus(75).
6 – Efeitos antimicrobianos
O neem e seus componentes desempenham um papel importante na inibição do crescimento de inúmeros microrganismos, como vírus, bactérias e fungos patogênicos.
Os efeitos do neem na prevenção de crescimento microbiano são descritos individualmente a seguir.
Atividade antibacteriana
Um estudo foi realizado para avaliar a eficácia antimicrobiana de alternativas à base de ervas como irrigantes endodônticos e compará-las com o irrigante padrão de hipoclorito de sódio.
Os resultados confirmaram que os extratos de folhas de neem e os extratos de sementes de uva apresentaram zonas de inibição, sugerindo que possuem propriedades antimicrobianas(76).
Além disso, as zonas de inibição desses extratos foram significativamente maiores do que as do hipoclorito de sódio a 3%(76).
A atividade antibacteriana dos extratos de goiaba e de neem contra 21 cepas de patógenos transmitidos por alimentos foi avaliada e o resultado da pesquisa sugeriu que esses extratos possuem compostos contendo propriedades antibacterianas que podem ser potencialmente úteis para controlar patógenos transmitidos por alimentos e organismos deteriorantes(77).
Outro experimento foi realizado para avaliar a atividade antibacteriana dos extratos da casca, folha, semente e fruto de Azadirachta indica em bactérias isoladas da boca de adultos. Os resultados revelaram que os extratos da casca e da folha de neem mostraram atividade antibacteriana contra todas as bactérias testadas(78). Já, os extratos da semente e do fruto apresentaram atividade antibacteriana apenas em concentrações mais elevadas(78).
Atividade antiviral
Os resultados de uma pesquisa mostraram que o extrato da casca de neem bloqueou significativamente a entrada do HSV-1 nas células, em concentrações que variaram de 50 μg/mL a 100 μg/mL(78).
Além disso, a atividade de bloqueio foi observada quando o extrato foi pré-incubado com o vírus, mas não com as células-alvo, sugerindo uma propriedade anti-HSV-1 direta da casca de neem(79).
O extrato das folhas de neem (Azadirachta indica A. Juss) mostrou atividade virucida contra o vírus coxsackievírus B-4, conforme sugerido pelo ensaio de inativação do vírus e redução do rendimento, além de interferir em um evento inicial de seu ciclo de replicação(80).
Atividade antifúngica
Um experimento foi realizado para avaliar a eficácia de vários extratos de folhas de neem sobre os fungos transmitidos por sementes de Aspergillus e Rhizopus e os resultados confirmaram que o crescimento de ambas as espécies de fungos foi significativamente inibido e controlado tanto pelo extrato alcoólico quanto pelo aquoso.
Além disso, o extrato alcoólico da folha de neem foi o mais eficaz, em comparação ao extrato aquoso, para retardar o crescimento de ambas as espécies de fungos(81).
Outra descoberta mostrou o papel antimicrobiano de extratos aquosos de torta de neem na inibição da germinação de esporos contra três fungos esporulantes, como C. lunata , H. pennisetti e C. gloeosporioides f. sp. mangiferae(82). Os resultados do estudo revelaram que os extratos de metanol e etanol de Azadirachta indica mostraram inibição do crescimento contra Aspergillus flavus, Alternaria solani e Cladosporium(83).
Extratos aquosos de várias partes do neem, assim como o óleo de neem, possuem atividades antifúngicas relatadas por pesquisadores(84-86).
Um estudo foi efetuado para examinar a atividade antifúngica de Azadirachta indica contra Alternaria solani Sorauer e os achados confirmaram que a fração de acetato de etila foi a mais eficaz em retardar o crescimento fúngico com MIC de 0,19 mg. Essa fração também foi mais eficaz do que o fungicida (metalaxil + mancozeb), já que o fungicida tem MIC de 0,78 mg(87).
Atividade antimalárica
Foi realizado um experimento para avaliar a atividade antimalárica de extratos de neem, usando camundongos albinos infectados com Plasmodium berghei e os resultados revelaram que os extratos de folhas e cascas de caule de neem reduziram o nível de parasitemia em cerca de 51–80% e 56–87%, respectivamente(88).
Outros estudos mostraram que a azadiractina e outros limonoides disponíveis em extratos de neem são ativos em vetores da malária(89-91).
Uma pesquisa baseada no extrato bruto de acetona/água (50/50) das folhas de neem foi efetuada para avaliar a atividade contra as formas assexuadas e sexuadas do parasita da malária, Plasmodium falciparum, in vitro.
Os achados revelaram que, em culturas separadas de 72 horas de parasitas assexuados e gametócitos maduros tratados com o extrato (0,5 μg/mL), a quantidade de parasitas foi inferior a 50% em comparação com o número nas culturas de controle, que apresentaram parasitemia de 8,0% e 8,5%, respectivamente(92).
7 – Efeitos em odontologia
Pesquisa realizada para avaliar a eficácia de um enxaguante bucal à base de neem em relação ao seu efeito antigengivite confirmou que sua ação é igualmente eficaz na redução dos índices periodontais em comparação com a clorexidina(93).
Outra pesquisa efetuada para analisar as propriedades antimicrobianas de extratos orgânicos de neem contra três cepas bacterianas causadoras de cárie dentária evidenciou que os extratos de éter de petróleo e clorofórmio apresentaram forte atividade antimicrobiana contra Streptococcus mutans.
O extrato de clorofórmio mostrou forte atividade contra Streptococcus salivarius e a terceira cepa, Fusobacterium nucleatum, foi altamente sensível aos extratos de etanol e água(94).
Resultados anteriores confirmaram que os palitos secos de neem para mascar apresentaram atividade antibacteriana máxima contra Streptococcus mutans em comparação com Streptococcus salivarius, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis(95).
8 – Efeito antinefrotóxico
Experimento efetuado para investigar os efeitos do extrato metanólico das folhas de neem na nefrotoxicidade induzida por cisplatina e no estresse oxidativo em ratos confirmou que esse extrato resgata efetivamente o rim do dano oxidativo mediado por cisplatina(90).
Além disso, os resultados de PCR para caspase-3, caspase-9 e genes BAX mostraram regulação negativa nos grupos tratados com o extrato de neem(96).
9 – Efeitos neuroprotetores
Uma pesquisa foi efetuada para investigar os efeitos neuroprotetores das folhas de Azadirachta indica contra a neurotoxicidade induzida por cisplatina. Os achados evidenciaram que as observações morfológicas do neem antes e depois da injeção de cisplatina indicaram um tecido cerebral bem preservado. Nenhuma alteração nos parâmetros bioquímicos foi observada nos grupos tratados com neem(97).
10 – Efeito imunomodulador e promotor do crescimento
Um experimento foi realizado para investigar os efeitos imunomoduladores e de promoção de crescimento promovidos pela infusão de folhas de neem em frangos de corte. Os resultados mostraram que a infusão melhorou com sucesso o título de anticorpos, o desempenho de crescimento e o retorno bruto no nível de 50 mL/litro de água potável fresca(98).
Outro estudo investigou os efeitos da alimentação com folhas secas em pó de Azadirachta indica nas respostas imunes humoral e celular, em frangos de corte. Os achados indicaram que o tratamento com neem (2 g/kg) aumentou significativamente os títulos de anticorpos contra o antígeno do vírus da doença de Newcastle(99).
Segurança e toxicidade da Azadirachta indica
A avaliação dos níveis de toxicidade de compostos naturais é uma exigência fundamental antes de sua aplicação na gestão da saúde.
Diversos estudos baseados em modelos animais e ensaios clínicos confirmaram que o neem é seguro em determinadas doses.
Outros experimentos, contudo, indicaram a existência de efeitos tóxicos/adversos.
Várias pesquisas relataram intoxicação por óleo de neem em crianças, causando vômitos, toxicidade hepática, acidose metabólica e encefalopatia(100-102).
Outro estudo baseado em modelo de rato mostrou que a administração da seiva da folha de neem causou um efeito ansiolítico em baixas doses, enquanto altas doses não provocaram tal efeito(103).
Um importante estudo baseado em modelo de rato mostrou que a azadiractina não apresentou toxicidade mesmo em dosagem de 5 g/kg de peso corporal(104).
Um experimento baseado em coelho foi realizado para verificar a análise toxicológica, com um aumento progressivo em relação ao peso corporal tanto dos animais do grupo de teste quanto dos do grupo de controle. Ficou evidenciado que, durante todo o período de administração do extrato de neem, não foram observados sinais de toxicidade em nenhum dos grupos(105).
Um estudo mostrou que, no teste de toxicidade aguda, o valor de DL50 (dose letal mediana) do óleo de neem foi de 31,95 g/kg(106).
Outra pesquisa foi realizada para avaliar a toxicidade aguda do extrato aquoso da folha de neem em frangos. Os resultados revelaram uma DL50 intraperitoneal de 4.800 mg/kg, sendo que os sinais clínicos foram dependentes da dose(107).
Um experimento indicou que as DL50s registradas para extratos de folhas e cascas de neem foram de 31,62 mg/kg e 489,90 mg/kg de peso corporal, respectivamente(108).
A DL50 do extrato aquoso de folhas e sementes de Azadirachta indica foi de 6,2 mL/kg⁻¹ e 9,4 mL/kg⁻¹, respectivamente(109).
Uma avaliação dos valores de dose letal do extrato de neem, calculados com base em análise probit, revelou DL50 e DL90 de 8,4 µg/mosca e 169,8 µg/mosca, respectivamente(110).
Um teste de toxicidade oral aguda em camundongos revelou um valor de DL50 de aproximadamente 13 g/kg de peso corporal(111).
Estudos clínicos baseados no neem
Até o momento, poucos estudos clínicos sobre compostos ativos do neem, como a nimbidina, foram realizados para verificar sua eficácia nos tratamentos de saúde.
Um estudo importante, conduzido com seres humanos, investigou o papel do extrato da casca de neem como antisecretor e antiulceroso.
A administração do pó liofilizado do extrato, na dose de 30 mg, duas vezes ao dia, durante 10 dias, demonstrou uma redução significativa (77%) na secreção de ácido gástrico.
O extrato da casca de neem, na dose de 30 mg a 60 mg, duas vezes ao dia, durante 10 semanas, promoveu a cicatrização quase completa de úlceras duodenais. Um caso de úlcera esofágica e um caso de úlcera gástrica cicatrizaram completamente quando administrado na dose de 30 mg, duas vezes ao dia, durante seis semanas(9).
Um estudo clínico duplo-cego foi realizado para verificar a eficácia de um medicamento composto por extrato aquoso de folhas de neem em 50 casos de psoríase não complicada em tratamento convencional com alcatrão de hulha. Os resultados revelaram que os pacientes que receberam o medicamento em adição ao alcatrão de hulha apresentaram uma resposta mais rápida e melhor em comparação ao grupo-placebo(112).
Uma pesquisa clínica de seis semanas foi efetuada para verificar a eficácia de um gel dental com extrato de neem, utilizando um enxaguante bucal com gluconato de clorexidina (0,2% p/v) como controle positivo. Os resultados mostraram que o gel dental contendo extrato de neem reduziu significativamente o índice de placa e a contagem bacteriana em comparação com o grupo de controle(113).
Conclusão
A popularidade dos produtos naturais ou seus derivados na cura e prevenção de doenças está aumentando em termos globais, devido aos seus poucos efeitos colaterais.
A Azadirachta indica (neem) e seus componentes têm implicações terapêuticas e são tradicionalmente usados em todo o mundo, especialmente no subcontinente indiano, desde a antiguidade.
Estudos clínicos confirmaram que a Azadirachta indica desempenha um papel fundamental na prevenção de várias doenças.
Entretanto, pesquisas detalhadas em animais devem ser realizadas para que se possa conhecer o mecanismo de ação exato do neem no tratamento dessas doenças.
Nota: artigo elaborado com base em excerto do original Therapeutics role ofAzadirachta indica (neem) and their active constituents in diseases prevention and treatment, de autoria de Mohammad A. Alzohairy, publicado em março de 2016. Fonte: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4791507/.
Mohammad A. Alzohairy – Pesquisador acadêmico do Departamento de Laboratórios Médicos da Faculdade de Ciências Médicas Aplicadas – Universidade de Qassim, na Arábia Saudita.
Referências bibliográficas
[1] A. Zong, H. Cao, and F. Wang, “Anticancer polysaccharides from natural resources: a review of recent research,” Carbohydrate Polymers, vol. 90, no. 4, pp. 1395–1410, 2012.
[2] T. Efferth and E. Koch, “Complex interactions between Phyto-chemicals. The Multi-Target Therapeutic concept of Phytotherapy,” Current Drug Targets, vol. 12, no. 1, pp. 122–132, 2011.
[3] M. I. Al-Bukhari and S. Al-Bukhari, The Collection of Authentic Sayings of Prophet Mohammad (Peace Be upon Him), Division 71on Medicine, Hilal Yayinlari, Ankara, Turkey, 2nd edition, 1976.
[4] G. Brahmachari, “Neem—an omnipotent plant: a retrospection,” ChemBioChem, vol. 5, no. 4, pp. 408–421, 2004.
[5] A. Y. Ketkar and C. M. Ketkar, “Various uses of neem products,” in The Neem Tree, H. Schmutterer, Ed., pp. 518–525, John Wiley& Sons, Weinheim, Germany, 2004.
[6] T. R. Govindachari, G. Suresh, G. Gopalakrishnan, B. Banu-mathy, and S. Masilamani, “Identification of antifungal com-pounds from the seed oil of Azadirachta indica,” Phytoparasitica, vol. 26, no. 2, pp. 109–116, 1998.
[7] N. Singh and M. S. Sastry, “Antimicrobial activity of Neem oil,” Indian Journal of Pharmacology, vol. 13, pp. 102–106, 1997.
[8] A. Kher and S. C. Chaurasia, “Antifungal activity of essential oils of three medical plants,” Indian Drugs, vol. 15, pp. 41–42, 1997.
[9] U. Bandyopadhyay, K. Biswas, A. Sengupta et al., “Clinical studies on the effect of Neem (Azadirachta indica) bark extracton gastric secretion and gastroduodenal ulcer,” Life Sciences, vol.75, no. 24, pp. 2867–2878, 2004.
[10] B. Sultana, F. Anwar, and R. Przybylski, “Antioxidant activity of phenolic components present in barks of Azadirachta indica, Terminalia arjuna, Acacia nilotica, and Eugenia jambolana Lam.trees,” Food Chemistry, vol. 104, no. 3, pp. 1106–1114, 2007.
[11] P. E. Ebong, I. J. Atangwho, E. U. Eyong, and G. E. Egbung, “The antidiabetic efficacy of combined extracts from two continental plants: Azadirachta indica (A. Juss) (Neem) and Vernonia amygdalina (Del.) (African Bitter Leaf),” The American Journal of Biochemistry and Biotechnology, vol. 4, no. 3, pp. 239–244,2008.
[12] R. Paul, M. Prasad, and N. K. Sah, “Anticancer biology of Azadirachta indica L (neem): a mini review,” Cancer Biology and Therapy, vol. 12, no. 6, pp. 467–476, 2011.
[13] K. Biswas, I. Chattopadhyay, R. K. Banerjee, and U. Bandyopad-hyay, “Biological activities and medicinal properties of neem (Azadirachta indica),” Current Science, vol. 82, no. 11, pp. 1336–1345, 2002.
[14] K. Girish and S. B. S. Neem, “A green treasure,” Electronic Journal of Biology, vol. 4, pp. 102–111, 2008.
[15] A. Ali, Textbook of Pharmacognosy, Publication and Informa-tion Directorate, New Delhi, India, 1993.
[16] M. A. Hossain, M. D. Shah, and M. Sakari, “Gaschromatography–mass spectrometry analysis of variousorganic extracts of Merremia borneensis from Sabah,” Asian Pacific Journal of Tropical Medicine, vol. 4, no. 8, pp. 637–641,2011.
[17] C. Kokate, A. P. Purohit, and S. B. Gokhale, Pharmacognosy, Nirali Prakashan, Maharashtra, India, 2010.
[18] A. J. Mordue (Luntz) and A. J. Nisbet, “Azadirachtin from theneem tree Azadirachta indica: its action against insects,” Anais da Sociedade Entomológica do Brasil, vol. 29, no. 4, pp. 615–632,2000.
[19] W. C. Sarmiento, C. C. Maramba, and M. L. M. Gonzales, “An in vitro study on the antibacterial effect of neem (Azadirachta indica) leaf extracts on methicillin-sensitive and methicillin-resistant Staphylococcus aureus,” PIDSP Journal, vol. 12, no. 1, pp. 40–45, 2011.
[20] M. A. Hossain, W. A. S. Al-Toubi, A. M. Weli, Q. A. Al-Riyami, and J. N. Al-Sabahi, “Identification and characterization of chemical compounds in different crude extracts from leaves of Omani neem,” Journal of Taibah University for Science, vol. 7, no.4, pp. 181–188, 2013.
[21] P. X. Nunes, S. F. Silva, R. J. Guedes, and S. Almeida, “Biologicaloxidations and antioxidant activity of natural products,” in Phytochemicals as Nutraceuticals—Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health, InTech, 2012.
[22] A. H. Rahmani and S. M. Aly, “Nigella sativa and its activeconstituents thymoquinone shows pivotal role in the diseases prevention and treatment, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, vol. 8, no. 1, pp. 48–53, 2015.
[23] A. K. Ghimeray, C. W. Jin, B. K. Ghimire, and D. H.Cho, “Antioxidant activity and quantitative estimation of azadirachtin and nimbin in Azadirachta indica A. Juss grown in foothills of Nepal, African Journal of Biotechnology, vol. 8,no. 13, pp. 3084–3091, 2009.
[24] P. Sithisarn, R. Supabphol, and W. Gritsanapan, “Antioxidant activity of Siamese neem tree (VP 1209), Journal of Ethnopharmacology, vol. 99, no. 1, pp. 109–112, 2005.
[25] R. V. Priyadarsini, P. Manikandan, G. H. Kumar, and S. Nagini,“The neem limonoids azadirachtin and nimbolide inhibit hamster cheek pouch carcinogenesis by modulating xenobiotic-metabolizing enzymes, DNA damage, antioxidants, invasion and angiogenesis, Free Radical Research, vol. 43, no. 5, pp. 492–504, 2009.
[26] G. Nahak and R. K. Sahu, “Evaluation of antioxidant activityof flower and seed oil of Azadirachta indica A. Juss,” Journal of Applied and Natural Science, vol. 3, no. 1, pp. 78–81, 2011.
[27] M. Kiranmai, M. Kumar, and M. Ibrahim, “Free radical scav-enging activity of neem tree (Azadirachta indica A. Juss Var., Meliaceae) root barks extract, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, vol. 4, pp. 134–136, 2011.
[28] P. Sithisarn, R. Supabphol, and W. Gritsanapan, “Antioxidant activity of Siamese neem tree (VP1209),” Journal of Ethnopharmacology, vol. 99, no. 1, pp. 109–112, 2005.
[55] R. R. Chattopadhyay, “Possible biochemical mode of anti-inflammatory action of Azadirachta indica A. Juss. in rats, Indian Journal of Experimental Biology, vol. 36, no. 4, pp. 418–420, 1998.
[56] A. S. M. Mosaddek and M. M. U. Rashid, “A comparative study of the anti-inflammatory effect of aqueous extract of neem leaf and dexamethasone,” Bangladesh Journal of Pharmacology, vol.3, no. 1, pp. 44–47, 2008.
[57] G. Kaur, M. Sarwar Alam, and M. Athar, “Nimbidin suppresses functions of macrophages and neutrophils: relevance to its antiinflammatory mechanisms,” Phytotherapy Research, vol. 18, no. 5, pp. 419–424, 2004.
[58] N. Arora, A. Koul, and M. P. Bansal, “Chemopreventive activity of Azadirachta indica on two-stage skin carcinogenesis in murine model,” Phytotherapy Research, vol. 25, no. 3, pp. 408–416, 2011.
[59] K. Biswas, I. Chattopadhyay, R. K. Banerjee, and U. Bandyopad-hyay, “Biological activities and medicinal properties of Neem (Azadirachta indica),” Current Science, vol. 82, no. 11, pp. 1336–1345, 2002.
[60] S. Kumar, D. Agrawal, J. Patnaik, and S. Patnaik, “Analgesic effect of neem (Azadirachta indica) seed oil on albino rats, International Journal of Pharma and Bio Sciences, vol. 3, no. 2,pp. P222–P225, 2012.
[61] M. R. Naik, A. Bhattacharya, R. Behera, D. Agrawal, S. Dehury, and S. Kumar, “Study of anti-inflammatory effect of neem seed oil (Azadirachta indica) on infected albino rats, Journal of Health Research and Reviews, vol. 1, no. 3, pp. 66–69, 2014.
[62] K. Ilango, G. Maharajan, and S. Narasimhan, “Anti-nociceptive and anti-inflammatory activities of Azadirachta indica fruit skin extract and its isolated constituent azadiradione, Natural Product Research, vol. 27, no. 16, pp. 1463–1467, 2013.
[63] N. S. Baligar, R. H. Aladakatti, M. Ahmed, and M. B. Hire-math, “Hepatoprotective activity of the neem-based constituent azadiracht in-A in carbon tetrachloride intoxicated Wistar rats, Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 92, no.4, pp. 267–277, 2014.
[64] N. S. Baligar, R. H. Aladakatti, M. Ahmed, and M. B. Hiremath, “Evaluation of acute toxicity of neem active constituent, nimbolide and its hepatoprotective activity against acute dose ofcarbon tetrachloride treated albino rats, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, vol. 5, no. 8, pp. 3455–3466, 2014.
[65] S. Bhanwra, “Effect of Azadirachta indica (neem) leaf aqueous extract on paracetamol induced liver damage in rats, Indian Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 44, no. 1, pp. 64–68, 2000.
[66] B. P. Kale, M. A. Kothekar, H. P. Tayade, J. B. Jaju, and M.Mateenuddin, “Effect of aqueous extract of Azadirachta indica leaves on hepatotoxicity induced by antitubercular drugs in rats, Indian Journal of Pharmacology, vol. 35, pp. 177–180, 2003.
[67] T. Kalaivani, E. Meiganam, N. Premkumpatoprotectivear, and R. Siva, “Studies on hepatoprotective properties of leaf extracts of Azadirachta indica A. Juss (Meliaceae),” Ethnobotanical Leaflets, vol. 13, no. 2, pp. 165–170, 2009.
[68] V. P. Devmurari and N. P. Jivani, “Hepatoprotective activity of methanolic and aqueous extracts of Azadirchata indica leaves, International Journal of PharmTech Research, vol. 2, no. 2, pp.1037–1040, 2010.
[69] D. A. Ofusori, B. A. Falana, A. E. Ofusori, T. A. Abayomi, S. A. Ajayi, and G. B. Ojo, “Gastroprotective effect of aqueous extract of neem Azadirachta indica on induced gastric lesion in rats, International Journal of Biological and Medical Research, vol. 1, pp. 219–222, 2010.
[70] C. C. Barua, A. Talukdar, A. G. Barua, A. Chakraborty, R.K. Sarma, and R. S. Bora, “Evaluation of the wound healing activity of methanolic extract of Azadirachta Indica (Neem) and Tinospora cordifolia (Guduchi) in rats,” Pharmacology on line, vol. 1, pp. 70–77, 2010.
[71] A. Osunwoke Emeka, J. Olotu Emamoke, A. Allison Theodore, and C. Onyekwere Julius, “The wound healing effects of aqueous leave extracts of azadirachta indica on wistar rats, Journal of Natural Science and Research, vol. 3, no. 6, 2013.
[72] P. R. Patil, S. P. Patil, A. Mane, and S. Verma, “Antidiabetic activ-ity of alcoholic extract of Neem (Azadirachta indica) root bark, National Journal of Physiology, Pharmacy and Pharmacology, vol. 3, no. 2, pp. 142–146, 2013.
[73] S. K. Dholi, R. Raparla, S. K. Mankala, and K. Nagappan, “In vivo antidiabetic evaluation of Neem leaf extract in alloxan induced rats,” Journal of Applied Pharmaceutical Science, vol. 1, no. 4, pp.100–105, 2011.
[74] B. N. Joshi, M. Bhat, S. K. Kothiwale, A. R. Tirmale, and S. Y. Bhargava, “Antidiabetic properties of Azardiracta indica and Bougainvillea spectabilis: In vivo studies in murine diabetes model, Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2011, Article ID 561625, 9 pages, 2011.
[75] R. Akter, M. Mahabub-Uz-Zaman, M. S. Rahman et al.,“Comparative studies on antidiabetic effect with phytochemical screening of Azadirachta indicia and Andrographis paniculata, IOSR Journal of Pharmacy and Biological Sciences, vol. 5, no. 2,pp. 122–128, 2013.
[76] W. N. Ghonmode, O. D. Balsaraf, V. H. Tambe, K. P. Saujanya,A. K. Patil, and D. D. Kakde, “Comparison of the antibacterial efficiency of neem leaf extracts, grape seed extracts and 3%sodium hypochlorite against E. faecalis – an in vitro study, Journal of International Oral Health, vol. 5, no. 6, pp. 61–66, 2013.
[77] M. D. Mahfuzul Hoque, M. L. Bari, Y. Inatsu, V. K. Juneja, and S. Kawamoto, “Antibacterial activity of guava (Psidiumguajava L.) and neem (Azadirachta indica A. Juss.) extracts against foodborne pathogens and spoilage bacteria, Foodborne Pathogens and Disease, vol. 4, no. 4, pp. 481–488, 2007.
[78] M. B. Yerima, S. M. Jodi, K. Oyinbo, H. M. Maishanu,A. A. Farouq, and A. U. Junaidu, “Effect of neem extracts (Azadirachta indica) on bacteria isolated from adult mouth, Journal of Basic and Applied Sciences, vol. 20, pp. 64–67, 2012.
[79] V. Tiwari, N. A. Darmani, B. Y. J. T. Yue, and D. Shukla, “In vitro antiviral activity of neem (Azardirachta indica L.) bark extract against herpes simplex virus type-1 infection,” Phytotherapy Research, vol. 24, no. 8, pp. 1132–1140, 2010.
[80] L. Badam, S. P. Joshi, and S. S. Bedekar, “’In vitro’ antiviral activity of neem (Azadirachta indica. A. Juss) leaf extract against group B coxsackieviruses,” Journal of Communicable Diseases, vol. 31, no. 2, pp. 79–90, 1999.
[81] N. K. Mondali, A. Mojumdar, S. K. Chatterje, A. Banerjee, J. K. Datta, and S. Gupta, “Antifungal activities and chemical characterization of Neem leaf extracts on the growth of some selected fungal species in vitro culture medium,” Journal of Applied Sciences and Environmental Management, vol. 13, no. 1,pp. 49–53, 2009.
[82] K. Anjali, K. Ritesh, M. Sudarshan, S. C. Jaipal, and S. Kumar. Antifungal efficacy of aqueous extracts of neem cake, karanj cake and vermicompost against some phytopathogenic fungi, The Bioscan, vol. 8, pp. 671–674, 2013.
[83] D. K. Shrivastava and K. Swarnkar, Antifungal activity of leaf extract of neem (Azadirachta indica Linn), International Journal of Current Microbiology and Applied Sciences, vol. 3, no.5, pp. 305–308, 2014.
[84] V. Natarajan, P. V. Venugopal, and T. Menon, Effect of Azadirachta indica (Neem) on the growth pattern of dermatophytes, Indian Journal of Medical Microbiology, vol. 21, no. 2, pp. 98–101, 2003.
[85] C. A. C. Lloyd, T. Menon, and K. Umamaheshwari, Anti-candidal activity of Azadirachta indica,” Indian Journal of Pharmacology, vol. 37, no. 6, pp. 386–389, 2005.
[86] A. C. Amadioha and V. I. Obi, “Fungitoxic activity of extracts from Azadirachta indica and Xylopia aethiopica on Colletotrichum lindemuthianum in cowpea,” Journal of Herbs, Spices and Medicinal Plants, vol. 6, no. 2, pp. 33–40, 1998.
[87] K. Jabeen, S. Hanif, S. Naz, and S. Iqbal, “Antifungal activity of Azadirachta indica against Alternaria solani, Journal of Life Sciences and Technologies, vol. 1, no. 1, pp. 89–93, 2013.
[88] B. C. Akin-Osanaiya, A. J. Nok, S. Ibrahim et al., “Antimalarial effect of Neem leaf and Neem stem bark extracts on plasmodium berghei infected in the pathology and treatment of malaria, International Journal of Research in Biochemistry and Biophysics, vol. 3, no. 1, pp. 7–14, 2013.
[90] M. S. Mulla and T. Su, “Activity and biological effects of neem products against arthropods of medical and veterinary importance,” Journal of the American Mosquito Control Association, vol. 15, no. 2, pp. 133–152, 1999.[90] R. Dhar, H. Dawar, S. Garg, S. F. Basir, and G. P. Talwar, “Effect of volatiles from neem and other natural products on gonotrophiccycle and oviposition of Anopheles stephensi and An. culicifacies (Diptera: Culicidae),” Journal of Medical Entomology, vol. 33, no.2, pp. 195–201, 1996.
[91] S. S. Nathan, K. Kalaivani, and K. Murugan, “Effects of neem limonoids on the malaria vector Anopheles stephensi Liston (Diptera: Culicidae),” Acta Tropica, vol. 96, no. 1, pp. 47–55,2005.
[92] J. I. Udeinya, E. N. Shu, I. Quakyi, and F. O. Ajayi, “An antimalarial neem leaf extract has both schizonticidal and gametocytocidal activities,” American Journal of Therapeutics, vol. 15, no. 2, pp. 108–110, 2008.
[93] A. Chatterjee, M. Saluja, N. Singh, and A. Kandwal, “To evaluate the antigingivitis and antipalque effect of an Azadirachta indica (neem) mouth rinse on plaque induced gingivitis: a double-blind, randomized, controlled trial,” Journal of Indian Society of Periodontology, vol. 15, no. 4, pp. 398–401, 2011.
[94] N. C. J. P. Lekshmi, N. Sowmia, S. Viveka, Jr. Brindha, and S.Jeeva, “The inhibiting effect of Azadirachta indica against dental pathogens,” Asian Journal of Plant Science and Research, vol. 2,no. 1, pp. 6–10, 2012.
[95] V. R. Chava, S. M. Manjunath, A. V. Rajanikanth, and N. Sridevi, “The efficacy of neem extract on four microorganisms responsible for causing dental caries viz Streptococcus mutans, Streptococcus salivarius, Streptococcus mitis and Streptococcus sanguis: an in vitro study,” Journal of Contemporary Dental Practice, vol. 13, no. 6, pp. 769–772, 2012.
[96] A. E. Abdel Moneim, M. S. Othman, and A. M. Aref, Azadirachta indica attenuates cisplatin-induced nephrotoxic-ity and oxidative stress,” BioMed Research International, vol.2014, Article ID 647131, 11 pages, 2014.
[97] A. E. Abdel Moneim, “Azadirachta indica attenuates cisplatin-induced neurotoxicity in rats,” Indian Journal of Pharmacology, vol. 46, no. 3, pp. 316–321, 2014.
[98] F. R. Durrani, N. Chand, M. Jan, A. Sultan, Z. Durrani, and S. Akhtar, “Immunomodulatory and growth promoting effectsof neem leaves infusion in broiler chicks,” Sarhad Journal of Agriculture, vol. 24, pp. 655–659, 2008.
[99] R. D. Sadekar, A. Y. Kolte, B. S. Barmase, and V. F. Desai, “Immuno potentiating effects of Azadirachta indica (Neem) dryleaves powder in broilers, naturally infected with IBD virus, Indian Journal of Experimental Biology, vol. 36, no. 11, pp. 1151–1153, 1998.
[100] D. Sinniah and G. Baskaran, “Margosa oil poisoning as a causeof Reye’s syndrome,” The Lancet, vol. 317, no. 8218, pp. 487–489,1981.
[101] S. M. Lai, K. W. Lim, and H. K. Cheng, “Margosa oil poison in gas a cause of toxic encephalopathy,” Singapore Medical Journal, vol. 31, no. 5, pp. 463–465, 1990.
[102] N. Sundaravalli, B. Bhaskar Raju, and K. A. Krishnamoorthy, Neem oil poisoning, The Indian Journal of Pediatrics, vol. 49, no. 3, pp. 357–359, 1982.
[103] A. K. Jaiswal, S. K. Bhattacharya, and S. B. Acharya, “Anxiolytic activity of Azadirachta indica leaf extract in rats,” Indian Journal of Experimental Biology, vol. 32, no. 7, pp. 489–491, 1994.
[104] R. B. Raizada, M. K. Srivastava, R. A. Kaushal, and R. P.Singh, “Azadirachtin, a neem biopesticide: subchronic toxicity assessment in rats,” Food and Chemical Toxicology, vol. 39, no.5, pp. 477–483, 2001.
[105] K. O. Boadu, S. K. Tulashie, M. A. Anang, and J. D. Kpan,“Toxicological analysis of the effect of neem tree extract in an organism,” European Journal of Experimental Biology, vol. 1, pp.160–171, 2011.
[106] Y.-X. Deng, M. Cao, D.-X. Shi et al., “Toxicological evaluationof neem (Azadirachta indica) oil: acute and subacute toxicity, Environmental Toxicology and Pharmacology, vol. 35, no. 2, pp.240–246, 2013.
[107] A. A. Biu, S. D. Yusufu, and J. S. Rabo, “Acute toxicity study on neem (Azadirachta indica, Juss) leaf aqueous extract in chicken (Gallus gallus domesticus),” African Scientist, vol. 11, no. 4, pp.241–244, 2010.
[108] B. C. Akin-Osanaiya, A. J. Nok, S. Ibrahim et al., “Antimalarialeffect of neem leaf and neem stem bark extracts on Plasmodiumberghei infected in the pathology and treatment of malaria, International Journal of Research in Biochemistry and Biophysics, vol. 3, no. 1, pp. 7–14, 2013.
[109] S. A. Bakr, “Evaluation of acute toxicity of water extract ofAzadirachta indica leaves and seeds in rats,” Pakistan Journal of Biological Sciences, vol. 16, no. 14, pp. 697–700, 2013.
[110] M. F. Khan and S. M. Ahmed, “Toxicity of crude Neem leaf extract against housefly Musca domestica L. Adults as compared with DDVP, Dichlorvos,” Turkish Journal of Zoology, vol. 4, pp.219–223, 2000.
[111] S. N. Okpanyi and G. C. Ezeukwu, “Anti-inflamatory and antipyretic activities of Azadirachta indica,” Planta Medica, vol.41, no. 1, pp. 34–39, 1996.
[112] S. S. Pandey, A. K. Jha, and V. Kaur, “Aqueous extract of neem leaves in treatment of Psoriasis vulgaris,” Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology, vol. 60, no. 2, pp. 63–67, 1994.
[113] M. R. Pai, L. D. Acharya, and N. Udupa, “Evaluation of antiplaque activity of Azadirachta indica leaf extract gel—a 6-week clinical study,” Journal of Ethnopharmacology, vol. 90, no.1, pp. 99–103, 2004.
[114] N. R. Pillai and G. Santhakumari, “Effects of nimbidin on acuteand chronic gastro-duodenal ulcer models in experimental animals,” Planta Medica, vol. 50, no. 2, pp. 143–146, 1984.