As neoplasias do sistema nervoso central (SNC) representam 2,6% das mortes por câncer em 2015 e 1,4% de todos os cânceres recém-diagnosticados. Embora raras, são uma causa significativa de morbidade e mortalidade e equivalem a 30% e 20% das mortes relacionadas ao câncer em crianças e adultos jovens, respectivamente. Os tumores cerebrais representam de 85% a 90% de todos os tumores primários do SNC. O glioblastoma (GBM) é responsável por aproximadamente metade de todos os tumores malignos do cérebro adulto e está associado a menor sobrevida.
A intervenção terapêutica multimodalidade, incluindo cirurgia seguida de terapia de quimiorradiação adjuvante (TRC) com temozolomida (TMZ), um agente alquilante de DNA, é o padrão de tratamento para glioblastoma. A adição de TMZ aumentou a sobrevivência global de 7,7 a 13,5 meses e a partir de 7,9 a 10,0 meses em pacientes com GBM. Essa baixa sobrevivência é provavelmente um produto de muitos fatores, incluindo toxicidade sistêmica de doses mais altas de TMZ, impermeabilidade da barreira hematoencefálica (BBB), resistência à TRC e desenvolvimento de tumores refratários. Portanto, existe uma necessidade crucial de identificar novos compostos capazes de modular a BBB, inibir o crescimento do tumor e impedir o desenvolvimento de tumores recorrentes para melhorar o prognóstico geral do paciente.
Nas últimas duas décadas, a terapia baseada em produtos naturais ganhou popularidade como tratamento eficaz e potencialmente menos tóxico. O Instituto Nacional do Câncer (NCI) norte-americano iniciou dois programas de triagem anticâncer em larga escala, durante os anos de 1960 e 1985. A partir desse rastreamento, foi identificado um importante composto, o Taxol (paclitaxel), isolado da casca de Taxus brevifolia, que desde então tem sido usado para tratar muitos tumores sólidos. Além disso, quase um terço dos medicamentos aprovados pelo Departamento de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (USFDA) para câncer é formado por produtos naturais ou seus análogos.
Terapia de quimiorradiação adjuvante
O glioblastoma representa um tipo altamente invasivo e heterogêneo de tumor cerebral maligno. Sua análise molecular detalhada revela desregulação das vias principais de sinalização, incluindo aquelas que regulam o crescimento celular, reparo de DNA e apoptose, como receptor tirosina quinase (RTK), sinalização de fosfoinositida 3-quinase (PI3K), sinalização de proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), retinoblastoma e sinalização p53. Além disso, 30% a 40% dos pacientes com glioblastoma apresentam mutações no gene supressor de tumor TP53, resultando em químio e radiorresistência. O TP53 codifica para o p53 um fator de transcrição conhecido por regular várias funções, como reparo do DNA, parada do ciclo celular, senescência, apoptose e metabolismo.
Haas-Kogan et al. observaram aumento da resistência radioelétrica à terapia de radiação fracionada (RT) em células de glioblastoma que expressam p53 mutado, enquanto a transdução do tipo selvagem p53 na linha celular 9L GBM aumentou a sensibilidade à cisplatina. Embora a temozolomida seja permeável à barreira hematoencefálica (BBB) e menos mielotóxica do que outras drogas disponíveis para o glioblastoma, infelizmente, o TP53 mutante confere resistência à temozolomida ao regular positivamente a expressão de MGMT nas linhas celulares T98G e U138 GBM. Enquanto a temozolomida induz dano ao DNA metilando a posição O6 da base da guanina no DNA, o MGMT ativo (proteína de 22 kDa) remove mais rapidamente grupos metila do que outros grupos alquila ligados à posição O6 da guanina e repara diretamente o DNA danificado pela temozolomida.
Embora a atual terapia de quimiorradiação adjuvante (TRC) baseada em temozolomida.(TMZ) tenha melhorado marginalmente a sobrevida em pacientes com GBM metilados (isto é, MGMT inativados), sua citotoxicidade é relativamente nula em pacientes com GBM não metilados. Análises recentes de metilação quantitativa usando pirosequenciamento em pacientes com 108 GBM revelaram que o grau de metilação do promotor MGMT está diretamente associado à sobrevida mediana livre de progressão.
Atualmente, muitos inibidores de moléculas direcionados ao MGMT estão sendo utilizados antes da terapia baseada em TMZ em muitos ensaios clínicos. Além disso, a pesquisa é focada na identificação de compostos minimamente tóxicos capazes de atingir novas vias de sinalização desreguladas, fugir da BBB e aumentar a eficácia terapêutica. Os produtos à base de plantas são utilizados há muito tempo para influenciar o desenvolvimento, a progressão e a metástase do câncer. Vários estudos revelaram o potencial antitumoral de compostos naturais usados isoladamente ou em combinação com quimioterapia (CT) e RT em glioblastoma.
Produtos naturais como quimiossensibilizadores em glioblastoma
Quercetina
A inflamação induzida pelo câncer pode acelerar a proliferação, sobrevivência e migração de células tumorais. A interleucina-6 (IL-6) é a citocina primária que cria o ambiente peritumoral inflamatório. Sua expressão aumentada no GBM está diretamente associada à baixa sobrevida do paciente. Além disso, a ativação persistente do Transdutor de Sinal e Ativador da Transcrição – 3 (STAT3) pela expressão autócrina de IL-6 é observada nas linhas celulares GBM. A eliminação da IL-6 usando anticorpos específicos reprimiu a proliferação celular e estimulou a apoptose.
A quercetina, que é um flavonoide natural presente em vários vegetais e frutas, incluindo brócolis, cebola roxa, maçã, uvas vermelhas, cerejas e outras frutas, foi identificada como um agente antioxidante e anticâncer específico para glioblastoma. Jonathan et al. mostraram que o tratamento com quercetina diminuiu significativamente a ativação do STAT3 mediada por IL-6 nas linhas celulares U87 e T98G de maneira dependente da concentração. Esse flavonóide também aumentou a sensibilidade das linhas GBM U87 e U251 à temozolomida, suprimindo a expressão da proteína de choque térmico 27 (Hsp27), conhecida por conferir resistência ao medicamento. Além disso, também se demonstrou que a quercetina induz apoptose mediada por mitocôndrias na linha celular GBM mutante resistente à p53 U373MG. Em contraste com essas propriedades antitumorigênicas da quercetina, efeitos pró-tumorigênicos da quercetina também foram relatados em um modelo de glioma em rato.
Resveratrol
O resveratrol é um potente antioxidante encontrado em uvas, amendoins e amoras, com atividade antitumoral conhecida. Huang et al. demonstraram que o tratamento com resveratrol diminuiu significativamente a resistência à TMZ por regulação negativa da expressão de MGMT, pelo menos em parte através de NF-ƘB sinalização dependente em células T98G GBM. Também diminuiu significativamente a expressão das proteínas antiapoptóticas, inibidor da proteína da apoptose ligada ao X (XIAP) e survivina.
Outro estudo mostrou que o resveratrol aumentou a toxicidade da TMZ, aumentando a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO), a ativação da via AMPK, a inibição da sinalização de mTOR e a diminuição da expressão da proteína antiapoptótica Bcl-2 nas células SHG44 GBM. Além disso, o tratamento combinado de resveratrol com TMZ também reduziu significativamente o crescimento ortotópico de xenoenxertos de células GBM.
Icariin
Icariin é um flavonoide extraído da erva medicinal chinesa Herba Epimedii. Sabe-se que possui propriedades cardioprotetoras, anti-inflamatórias, cicatrizantes, antidepressivas, neoprotetoras e anticâncer com baixa toxicidade. Acredita-se que atravesse a barreira hematoencefálica (BBB) e, portanto, possa estar mais disponível para as células tumorais.
Lijuan et al. identificaram que o tratamento com Icariin diminuiu significativamente o crescimento de células U87 GBM de maneira dependente da concentração. Eles mostraram ainda que Icariin aumenta a citotoxicidade da TMZ e diminui a migração e invasão de células U87 GBM, provavelmente atenuando a atividade de NF-ƘB.
Látex e resinas
MicroRNAs (miRNAs) são pequenas moléculas de RNA não codificadoras que regulam a função do gene durante a transcrição e tradução e desempenham papéis pró e antitumorigênicos. O miRNA Let-7 é um dos miRNAs importantes que suprimem o crescimento do tumor e é sub-regulado em muitos cânceres. Superexpressão de cânceres sensibilizados Let-7 ao agente quimioterápico cisplatina. Estudos recentes mostraram que o látex da Ficus carica, um membro da família das amoreiras, inibiu significativamente a proliferação de células U87, U138MG e T98G, ao regular positivamente a expressão de let-7. Além disso, atenuou a invasão celular e induziu a sensibilidade à TMZ através da regulação positiva da expressão let-7.
A resina de própolis de abelha é composta por flavonoides, esteroides, terpenos, vitaminas (B1, B2, C e E), ésteres e açúcares. Embora o própolis esteja bem documentado como tendo funções antibacteriana, antiviral, antifúngica e imunomoduladora, um estudo recente demonstrou atividades anticâncer de seus componentes flavonoides. Kleiton et al. mostraram que o própolis diminuiu a proliferação das células U343 e U251 GBM e da linha celular de fibroblastos pulmonares humanos MRC-5. E mais interessante: eles mostraram um efeito antiproliferativo sinérgico do própolis em combinação com TMZ em células GBM. Renata et al. também demonstraram que um extrato etanólico de própolis em combinação com TMZ inibiu o crescimento de células U87. Finalmente, eles mostraram que o efeito antiproliferativo do própolis era devido à inibição do NF-ƘB, que é conhecido por desempenhar um papel vital no glioblastoma.
A sinalização de NF-ƘB pode alterar a sensibilidade da TMZ, pelo menos em parte pela regulação negativa da expressão de MGMT. A regulação do NF-ƘB e sua atividade são controladas principalmente pela sinalização PI3K / AKT. É interessante notar que o composto natural Withaferin A mediou a regulação negativa da MGMT e a sensibilidade resultante à TMZ foi associada à inibição da via de sinalização EGFR / AKT / mTOR. Surpreendentemente, a sinalização PI3K / AKT também demonstrou desempenhar um papel vital na radioresistência de GBM. Os produtos derivados de plantas conhecidos por inibir as vias de sinalização PI3K / AKT podem ser usados como quimiossensibilizadores por rádio.
Agridoce
A Celastrus orbiculatus, vulgarmente conhecida como agridoce, pertence à família Celastraceae e é usada como remédio popular no tratamento de inúmeras doenças, incluindo a artrite reumatoide. Celastrus e seus vários constituintes demonstraram possuir propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e anticâncer. Recentemente, foi demonstrado que o extrato de Celastrus orbiculatus (COE) inibe a proliferação celular, a adesão e a migração do câncer gástrico humano e apoptose induzida e autofagia em células cancerígenas colorretais modulando a via de sinalização PI3K / Akt / mTOR.
Hao et al. também demonstraram diminuição da viabilidade celular, adesão, migração e invasão de células U87 e U251 GBM por COE. Embora esse estudo não tenha analisado diretamente o efeito do COE na via de sinalização PI3K / Akt / mTOR, o envolvimento dessa via na regulação da invasão e motilidade nos dois modelos de células GBM sugere que a COE pode estar inibindo a via da PI3K.
Andrographolide
A Andrographis paniculata (AP) é uma erva medicinal geralmente conhecida como kalamegha ou kalmega e amplamente distribuída na Índia. Foi demonstrado que o andrographolide, uma lactona diterpenoide bicíclica isolada das folhas da AP, possui atividade anticâncer contra muitos tumores e também atravessou a BBB.
Li et al. demonstraram que o andrographolide inibe a proliferação de células U87 e U251 GBM ao induzir a parada do ciclo celular G2 / M, acompanhado pela expressão diminuída das proteínas Cdk1 e Cdc25C. Eles também mostraram inibição da via de sinalização PI3K / AKT / mTOR nas células U87 e U251 por andrographolide.
Plumbagin
O plumbagin é uma naftoquinona bicíclica que está presente nas raízes dos membros da família Droseraceae, Plumbaginaceae e Ebenceae. Pertence a um dos grupos difundidos e diversos de metabólitos vegetais. Esse pigmento natural possui propriedades antidiabéticas, antioxidantes, antimutagênicas, anti-inflamatórias e antiproliferativas contra leucemia, melanoma e câncer de pulmão, mama e próstata. O efeito inibitório da plumbagina foi demonstrado através da modulação de várias vias de sinalização, incluindo Akt / mTOR, NF-kB e JNK.
Recentemente, seu efeito foi investigado nas células GBM e observou-se que a plumbagina induziu a interrupção do ciclo celular e o dano ao DNA seguido por apoptose. Os estudos revelaram a regulação positiva dos genes TNFRSF1A, PTEN e regulação negativa dos genes E2F1, MDM2, ciclina B1, survivina e proteína Bcl2, juntamente com o aumento da atividade da caspase-3/7. Surpreendentemente, foi observado que a plumbagina inibe a atividade da telomerase e o encurtamento dos telômeros após a exposição crônica à plumbagina. Além disso, foi notada citotoxicidade aumentada da plumbagina nas células KNS60 GBM com maior atividade da telomerase do que nas células U251 e A172 GBM com menos atividade.
Mari Uyeda – Mestre em Ciências da Saúde, nutricionista e professora do Departamento de Ciências da Saúde da Pós-graduação da Universidade Nove de Julho.