O glioblastoma (GB) é o tumor intracraniano primário e maligno mais comum, surgindo a partir de células gliais ou precursoras e que, devido às suas altas taxas de morbidade, mortalidade e recorrência e baixo índice de cura, apresenta grandes dificuldades para o tratamento.
A morbidade do glioblastoma é de cerca de 3,19 por 100.000 habitantes e aumenta com a idade, principalmente em pacientes entre 75 a 84 anos. A taxa de sobrevida em cinco anos é de cerca de 5% (Ostrom et al – 2014), apesar dos avanços significativos no entendimento básico da patogênese do tumor, da melhoria nas técnicas cirúrgicas e dos novos tratamentos adjuvantes (Park et al – 2010/Stupp et al – 2009).
O tratamento convencional de glioblastoma é cirúrgico, com ressecção do máximo possível, seguida de radioterapia (RT) e quimioterapia (QT) adjuvante. No entanto, a sobrevida média é de apenas 15 meses, sem melhora significativa (Qazi et al – 2017/Lim et al – 2018).
O prognóstico ruim e a recorrência inevitável, bem como a resistência à quimiorradioterapia, podem estar relacionados à sua alta heterogeneidade celular e às múltiplas populações subclonais.
A medicina tradicional chinesa (MTC) tem suas próprias vantagens únicas na prevenção e tratamento do tumor. Os principais fatores preditivos de sobrevida são a localização do tumor em áreas complexas do cérebro, o desempenho funcional e o volume tumoral (Park et al – 2010).
Fortalecimento do Qi vital e eliminação do Qi patogênico
No tratamento do glioblastoma, a medicina tradicional chinesa visa a atingir como objetivo dois aspectos importantes: o fortalecimento do QI vital e a eliminação do QI patogênico.
Segundo a MTC, para que ocorra o fortalecimento do QI vital, pode-se incluir no tratamento o uso de Panax ginseng, alcaçuz, Lycium barbarum e Angelica sinensis e, para que ocorra a eliminação de medicamentos patogênicos que são ingeridos, podem-se incluir Salvia miltiorrhiza Bunge, Scutellaria baicalensis, Coptis rhizoma, videira trovão de Deus e Sophora flavescens (Ostrom et al – 2014/Louis et al – 2016). É importante compreender que os mesmos ingredientes ativos podem atuar em diferentes vias de sinalização, como a proliferação inibida pelo ginsenosídeo Rg3 e a apoptose induzida pela via de sinalização AKT, MEK.
A medicina tradicional chinesa combina conceitos e diferenciação de síndromes e apresenta benefícios próprios na prevenção e tratamento de tumores e redução da ocorrência de metástases, podendo prevenir a formação de tumores e aumentar a eficácia dos tratamentos tradicionalmente conhecidos, assim como reduzir a toxicidade das medicações, prolongando o tempo de sobrevida e melhorando a qualidade de vida dos pacientes (Ling et al – 2014).
O PHY906 (YIV-906) é uma mistura de quatro ervas (astrágalo, alcaçuz, peônia e jujuba), que combinada com quimioterapia e radioterapia apresentou efeitos significativos em ensaios clínicos sobre câncer colorretal, câncer de fígado e câncer de pâncreas.
Além disso, a vincristina é um alcaloide extraído das folhas de Catharanthus roseus, sendo notavelmente eficaz no tratamento de leucemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkin e doença não Hodgkin. Foi aprovada para comercialização pela FDA (Food and Drug Administration) nos EUA, em 1960 (Silverman et al – 2013).
Existem muitos ingredientes ativos antitumorais e naturais como esse, tais como paclitaxel, óleo de brucea, etc. No entanto, atualmente, há relativamente poucos estudos sobre a aplicação dos recursos da MTC para glioblastoma.
O Qi vital no corpo tem o efeito de revigorar e nutrir o sangue, nutrindo o yin e fortalecendo o yang, a fim de melhorar a imunidade e resistência, expulsar o patógeno e alcançar o objetivo de superar doenças e restaurar a saúde. As plantas e compostos descritos a seguir atuam no fortalecimento do Qi vital.
Panax ginseng – conhecido como o rei das ervas no Oriente, tem o efeito de reforçar a energia vital. Origina-se da raiz seca da Araliaceae – Panax ginseng C.A. Mey (Xiang et al – 2008/Qi et al – 2015). Tem popularidade como tônico, profilático e agente restaurador, por pelo menos 2.000 anos. O ginseng vermelho é um produto cozido de ginseng. Suas propriedades medicinais são mais quentes e têm melhor efeito em nutrir o corpo.
É relatado que o ginseng é composto por muitos constituintes ativos, como ginsenosídeos, polissacarídeos, alcaloides, glicosídeos e ácido fenólico, entre outros. Os estudos sobre ginseng concentram-se em ginsenosídeos, seguidos por polissacarídeos. De acordo com o posicionamento da glicose nos carbonos -3 e -6, os ginsenosídeos podem ser divididos em protopanaxadiol (ginsenosídeo Rb1, Rb2, Rg3, Rc e Rd) e protopanaxatriol (ginsenosídeo Re, Rg1, Rg2 e Rh1).
Estudos farmacológicos modernos mostraram que o ginseng tem muitas atividades biológicas, incluindo propriedades antitumoral, antidiabética, anti-idade, neurorreguladora, imunomoduladora, etc. (Ru et al – 2015).
Pesquisas revelaram que o tratamento crônico com 20(s)-Rg3 induziu a parada no crescimento celular, semelhante à senescência em células de gliomas U87 na via de ativação de AKT e via de sinalização p53/p21, para induzir a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS). Além disso, o ginsenosídeo Rg3 inibiu o crescimento e induziu apoptose nas linhagens celulares U87MG, onde os mecanismos foram relacionados com a via de sinalização MEK e ROS. Já o ginsenosídeo Rd (Gs-Rd) induziu apoptose e proliferação inibidora de células U251 de glioblastoma, regulando positivamente a expressão de caspase-3 e negativamente a expressão de Bcl-2 e hTERT de forma dose-dependente, que pode ser atribuída à inibição da atividade da telomerase (Gu et al – 2019).
O combinado de ginsenosídeo Rg3 com metronômica de baixa dose de temozolomida exibiu efeitos antiangiogênicos aditivos, parando o ciclo celular e induzindo apoptose em C6 de ratos e de células endoteliais da veia umbilical humana. Algumas pesquisas demonstraram que o ginsenosídeo Rh2 exerceu um efeito antitumoral no glioma A172 humano via parada do ciclo celular induzida na fase G1, que foi relacionado à modulação da expressão de CDK4/Cyclin D complexo e Akt. O composto K, um particular metabólito de ginsenosídeo, inibe a migração de células induzidas por SDF-1 por regulação negativa de ativação de PKCα e ERK1/2 e altera a transdução de sinal da via CXCR4/CXCR12 (Kim et al – 2016).
O ginsenosideo-Rg3 apresenta vantagens inerentes, como a possibilidade de atravessar a barreira hematoencefálica e a liberação sustentada, funcionando com Angiopep-2 e carregado de nanopartículas (ANG-Rg3-NP) que, em estudos, inibiram a proliferação de células de glioma C6 de maneira dependente da concentração. Atravessou facilmente a barreira hematoencefálica, mostrando o efeito sinérgico das nanopartículas do lipídio ginsenosídeo-Rh2 e borneol, que inibiram a proliferação de C6 em células de glioma de forma mais eficaz (LZ et al – 2016).
Licorice (alcaçuz) – possui as funções de tonificar o baço e revigorar o Qi, dissipando a fleuma, aliviando a tosse, limpando o calor, desintoxicando e mediando vários medicamentos.
O alcaçuz é amplamente utilizado em prescrições clínicas de medicina chinesa, sendo que nove em cada dez prescrições contêm alcaçuz, que é chamado de “ancião nacional” na China.
Até agora, mais de 300 flavonoides e de 20 triterpenoides, além de polissacarídeos e alcaloides, têm sido isolados a partir dele.
Estudos farmacológicos modernos mostraram que o alcaçuz possui múltiplas propriedades biológicas, como atividade antitumoral, antiviral, anti-inflamatória, imunorreguladora, antioxidante, hepatoprotetora, protetora dos nervos e outras (Hosseinzadeh – 2008).
Licochalcona – é uma chalcona natural derivada de alcaçuz. Induz disfunção mitocondrial em células-tronco de glioma para ativar as vias de sinalização de apoptose mitocondrial, que leva à morte celular in vitro. Além disso, um recente estudo indicou que a licochalcona inibiu o crescimento celular de gliomas U87, por interrupção simultânea do ciclo celular na fase G0/G1 e G2/M (Lu et al – 2018).
Isoliquiritigenina – é um flavonoide que apresenta a propriedade de inibir a proliferação e induzir a diferenciação do caule de gliomas através da via de sinalização Notch1. A isoliquiritigenina diminui a proliferação celular U87 por um tempo e de modo dependente da concentração e ciclo celular parado na fase S e G2/M. Enquanto isso, ela aumenta a expressão das proteínas p21 e p27, indicando que a apoptose mediada por caspase é um importante mecanismo em sua ação contra glioma U87, além de sua migração atenuada e invasão de SHG44 em células-tronco de glioblastoma, por regulação negativa da expressão de MMP-2 e MMP-9 (YD et al – 2018).
Lycium barbarum – é também conhecido como wolfberry, goji berry e gouqizi em chinês. Tem sido usado em medicamentos e alimentos há milhares de anos na China, tendo efeito na nutrição do fígado, rins e olhos. Vários de seus compostos foram isolados, incluindo polissacarídeos, betaína, fenilpropanoides, cumarina, lignanas, carotenoides, dipalmitato de zeaxantina, alcaloides, esteróis, peptídeos, etc. (Xiao et al – 2019).
Estudos mostraram que o Lycium barbarum exerce muitas atividades biológicas, como antienvelhecimento, neuroproteção, imunorregulação, antioxidação, hepatoproteção, renalproteção e efeitos antidiabético, antitóxico e antitumoral.
Pesquisas recentes demonstraram que ele inibiu o crescimento de tumores e prolongou a sobrevida de ratos C6 com glioblastoma. Seu mecanismo de ação pode estar relacionado à regulação da imunidade e da barreira hematoencefálica que acompanha as células T CD8+ que entram no cérebro, exercendo atividades antitumorais. Esse efeito foi consistente com achados obtidos por Shan e colaboradores, em 2015.
Além disso, a combinação de Lycium barbarum e temozolomida pode inibir o crescimento de tumor no cérebro de ratos, se comparada com o uso isolado de temozolomida, sendo que isso pode estar relacionado com a regulação e distribuição de células Th17 e Treg (XF et al – 2017). Resumidamente, pode-se dizer que o efeito antiglioblastoma do Lycium barbarum pode estar associado à regulação. Entretanto, seu mecanismo específico de ação ainda permanece obscuro.
Angelica sinensis – é um fitoterápico chinês com uma história de mais de 2.000 anos, sendo indicado para tonificação do sangue, além de regulação do ciclo menstrual, promovendo a circulação do sangue e o alivio da dor e umedecendo e relaxando o intestino. É usado principalmente para o tratamento de várias doenças ginecológicas, incluindo dismenorreia, amenorreia, menstruação irregular, menopausa e deficiência de sangue no pós-parto (Wei et al – 2018).
Os constituintes químicos dessa planta incluem compostos voláteis, como óleo, ácidos orgânicos, polissacarídeos e flavonoides.
Uma série de estudos confirmaram que a Angelica sinensis e seus derivados têm efeitos antiglioma. O AS-C, um dos componentes de seu extrato de clorofórmio, tratado com células de glioma, não apenas inibiu a proliferação celular, como interrompeu o ciclo celular na fase G0-G1 e induziu apoptose através de P53 – vias dependentes e independentes, com menos toxicidade e efeitos colaterais, em comparação com a quimioterapia atual à base de drogas como carmustina (BCNU), taxol e temozolomida (Tsai et al – 2005).
Além disso, estudos adicionais confirmaram que a n-butilideneftalida, um componente do extrato de clorofórmio de Angelica sinensis, tem o mesmo mecanismo de ação contra gliomas.
Ao estudar a expressão gênica da apoptose de células de glioma induzida por n-butilideneftalida, pesquisas mostraram que a PA aumentou a expressão do gene do receptor nuclear órfão Nur77, liberando o Nur77 do núcleo para o citoplasma e, assim, o citocromo C das mitocôndrias e ativando a via apoptótica associada à mitocôndria. Além disso, PCH4 é um dos derivados de n-butilideneftalida que tem quatro vezes mais efeito antitumoral do que a própria n-butilideneftalida, induzindo a apoptose mediada por Nur77 via JNK e via de sinalização.
Z-ligustilida, um extrato de óleo de Angelica sinensis, reduz significativamente a migração de células T98G de glioblastoma.
Já polissacarídeos de Angelica sinensis podem inibir a proliferação de U251, promover a paralisação do ciclo celular em fase G0/G1 e provocar a apoptose pela regulação positiva de Bax e caspase-3 clivada e Bcl-2 de regulação negativa em expressão in vitro e in vivo (Zhang et al., 2017).
No tratamento de glioblastoma com eliminação do Qi patogênico, a medicina tradicional chinesa tem a função de limpar o calor e eliminar toxinas, ativando o sangue e removendo a estase, a fim de expulsar diretamente o patógeno, promover a circulação sanguínea e alcançar o objetivo de superar doenças e restabelecer a saúde. As plantas e compostos descritos a seguir atuam na eliminação do Qi patogênico.
Salvia miltiorrhiza Bunge – também conhecida como danshen, em chinês, é derivada das raízes secas e rizomas de uma espécie de sálvia da família Lamiaceae, tendo o efeito de promover a circulação sanguínea para regular a menstruação, dissipando a estase de sangue para aliviar a dor e resfriando o sangue para eliminar carbúnculos e tranquilizar a mente.
Estudos têm demonstrado sua bioatividade como antioxidante, anti-inflamatório, antiaterogênico, antitrombótico, antihipertensivo, antifibrótico, imunorregulador, neuroprotetor, antitumoral, etc.
A literatura relevante tem mostrado que muitos extratos de danshen possuem propriedades antiglioma.
A diidrotansinona pode inibir efetivamente a proliferação de células SHG-44 GB em dose e forma dependente do tempo e induzir a apoptose via ativação de caspase-3 e caspase-9 e promoção da liberação de citocromo C, o que leva ainda mais à condensação nuclear e fragmentação de DNA.
Estudo in vitro com modelo de glioblastoma mostraram que a diidrotansinona pode aumentar a eficácia da temozolomida e reduzir seus efeitos colaterais.
Além disso, a criptotansinona foi relatada como inibidora da proliferação celular U87 e de células T78G. Na fase G1/G0 da via de regulação negativa, está relacionada ao ciclo celular da proteína ciclina D1 e survivina reguladas pelo STAT3 na via de sinalização.
Wang e colaboradores demonstraram que tanshinone IIA suprimiu a proliferação e induziu apoptose e diferenciação em glioblastoma nas células U87. Além disso, foi demonstrado que tanshinone IIA inibiu o crescimento e induziu apoptose em células de glioblastoma C6 em ratos, o que foi relacionado ao STAT3 na via de sinalização (Tang et al – 2010).
Scutellaria baicalensis – tem sido usada principalmente no tratamento de icterícia, disenteria, pirexia, diarreia, arbúnculos e infecções respiratórias e gastrointestinais.
Até agora, mais de 295 de seus compostos foram isolados. Entre eles, estão flavonoides e seus glicosídeos, incluindo baicaleína, baicalina, wogonina, wogosídeos e oroxilina A, que são os principais compostos com propriedades antitumorais, antioxidantes, anti-inflamatórias, antimicrobianas e neuroprotetoras, além de outras atividades farmacológicas.
Alguns estudos mostraram que a Scutellaria baicalensis e seus extratos têm efeito antiglioma, o que traz esperança para o tratamento de gliomas no futuro.
Zhang Li e colaboradores mostraram que os wogosídeos induziram autofagia e promoveram apoptose em diferentes linhagens celulares de glioma, sendo que os mecanismos de apoptose foram atribuídos à ativação da via de sinalização p38 MAPK, inibição da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR/p70S6K e produção de ROS.
A wogonina efetivamente inibiu o crescimento celular e induziu a parada do ciclo celular na fase G0/G1 e a diferenciação celular em astrócitos maduros, o que pode estar relacionado com a inibição da via de sinalização GSK-3β/β-catenina em células C6 e U251. Além disso, a wogonina induziu a parada do crescimento na fase G1, suprimiu a síntese proteica pela ativação AMPK para inibir a via mTOR e induziu apoptose, ativando as vias de sinalização AMPK e p53 em células de glioblastoma. Além disso, foi relatado que a wogonina induziu apoptose via geração de ROS e ativação do estresse de ER em U251 em glioblastoma U87 (Tsai et al – 2012).
Já a baicaleína apresenta redução da mobilidade celular e inibição da invasão e metástase de linhas celulares U87MG e U251MG in vitro via regulação negativa da expressão de MMP-2 e MMP-9 e regulação positiva da expressão de TIMP-1 e TIMP-2 através da inibição direta da via de sinalização p38 (Zhang et al – 2014).
Coptis rhizoma – geralmente é usada para tratar diarreia, vômitos, distensão abdominal, icterícia, febre alta e coma, dor de dente, diabetes e eczema. Estudos confirmaram que ela tem múltiplos espectros farmacológicos, com atividades antibacteriana, antiviral, anti-inflamatória, antiesteatose hepática, antiaterosclerose, anti-isquemia miocárdica/lesão de reperfusão, antidiabética, anti-hipertensiva, anti-hiperlipidêmica, antiarrítmica, antioxidante e antitumoral.
Esse medicamento farmacológico está intimamente relacionado com a sua estrutura. Até agora, mais de 100 de seus componentes foram identificados e separados. Dentre eles, estão os alcaloides, que são considerados como os principais bioativos, incluindo a berberina, palmatina, coptisina, epiberberina, jatrorrizina e columamina (Meng et al – 2018).
Estudos mostraram que a Coptis rhizoma e seus compostos têm efeitos antiglioma. Em experimentos in vivo e in vitro, a Coptis chinensis inibiu a proliferação de células de glioma, com interrupção do ciclo celular na fase G2/M e apoptose induzida através da regulação negativa da fotossíntese de STAT3 por reduzir HDAC3.
A berberina não só inibiu significativamente a citocina inflamatória caspase-1 na ativação da via de sinalização ERK1/2, como posteriormente diminuiu a produção de IL-1β e IL-18 em U251 e células U87. Inibiu também o processo de EMT através de regulação positiva da expressão proteica de β-catenina, α-catenina, e regulação negativa da expressão da proteína de vimentina, α-SMA. Portanto, poderia efetivamente inibir a proliferação de células tumorais, invasão e metástase (Tong et al – 2019).
Jin relatou que a berberina exerceu a função de antiangiogênese no glioblastoma através do direcionamento do VEGFR2/via EPK. Sun informou que ela poderia inibir a respiração aeróbica mitocondrial e induzir a morte celular do tipo oncose. Além disso, a berberina também foi relatada no processo de autofagia por inibir a via AMPK/mTOR/ULK1, induzir a senescência pela via de sinalização EGFR-MEK-ERK e induzir apoptose via estresse do RE, ROS e via mitocondrial dependente em células de glioblastoma (Eom et al – 2010).
Vale ressaltar que muitos estudos ainda devem ser realizados para que se possa elucidar com mais clareza os reais benefícios de cada composto no tratamento de glioblastoma, visto que se trata de uma doença com um prognóstico ruim e com baixa chance de sobrevida para os pacientes e pouca qualidade de vida durante o tratamento.
Mari Uyeda – Professora Assistente da Saint Francis University, na Pensilvânia – EUA.
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