O câncer ainda é uma doença que ameaça seriamente a saúde da população mundial. No Brasil, especificamente, deverão ser registrados 625 mil novos casos de câncer para cada ano do triênio de 2020/2022, segundo o INCA (Instituto Nacional do Câncer).
Estudos têm demonstrado que a ocorrência e o desenvolvimento de tumores estão intimamente relacionados à imunidade de um indivíduo ou à vigilância imunológica. As respostas imunológicas podem ser iniciadas através do sistema imunológico inato ou adaptativo.
A imunoterapia tem se mostrado um método eficaz para o tratamento de uma variedade de cânceres. Ela deixou de ser considerada como um tratamento adjuvante simples para tornar-se um dos meios mais eficazes, através do bloqueio dos pontos de controle imunológico, mecanismo biológico cujo entendimento avançou dramaticamente nos últimos tempos.
Estudos indicam que a medicina tradicional chinesa (MTC) poderia inibir a proliferação, assim como a metástase, de células tumorais em casos de câncer de pulmão, de mama e de ovário. A MTC pode suprimir também a angiogênese e o crescimento tumoral em cânceres de pulmão e de próstata, através de ervas repressoras de tumor, que exercem seus efeitos por meio da regulação positiva das respostas imunológicas, especialmente no microambiente tumoral.
As ervas citadas a seguir já foram amplamente descritas na literatura científica, com definição de suas finalidades e tipos de câncer para os quais podem ser empregadas.
Bulbus fritillariae cirrhosae – para câncer de pulmão, com efeitos ainda desconhecidos.
Rhodiola algida – para câncer de mama e pulmão, proporcionando ↑ de macrófagos e da secreção de IL-2.
Astragaloside IV – para células cancerosas A549 e H1299 – câncer de pulmão, proporcionando ↓ de macrófagos do tipo M2.
Crassocephalum crepidioides – em crescimento de células tumorais S-180, proporcionando ↑ de macrófagos RAW 264.7.
Polissacarídeos de Achyranthes bidentata – para linhagem de células de câncer de cólon SW480, proporcionando ↑ de DCs e DC-CIK.
Lupanol – para linhagens celulares de câncer gástrico BGC823, N87 e HGC27, proporcionando ↑ de células NK.
Fosfato de tetrametilpirazina – para câncer de pulmão humano, proporcionando ↑ na expressão de IFN-γ e IL-2 e ↓ na expressão de citocinas Th2.
Polissacarídeos de astrágalo – para carcinoma hepatocelular, proporcionando ↓ no número e proliferação de Tregs e ↓ na migração de células Tregs.
Ácido gambógico – para linfoma de grandes células B, proporcionando ↑ na apoptose de DLBCL semelhante a células B ativadas.
Prunella vulgaris – para células de carcinoma da tireoide humana, proporcionando ↑ na apoptose de carcinoma de tireoide por via da proteína X/caspase-3 associada a Bcl-2.
Decocção de Qiyusanlong – para câncer de pulmão, proporcionando ↓ em ambos os níveis de mRNA e proteína de PD-1/PD-L1 no tumor.
Decocção de Gegen-Qinlian – para câncer colorretal, proporcionando ↑ nos efeitos do bloqueio de PD-1.
Imunidade inata e imunidade adaptativa
O sistema imunológico inato é a primeira barreira do corpo contra patógenos e células tumorais, desempenhando funções defensivas e protetoras. As células imunes inatas, como os macrófagos (M), geram citotoxicidade ao produzir moléculas efetoras e exercer fagocitose, matando assim as células tumorais. As células dendríticas (DCs), que processam e apresentam antígenos aos linfócitos T, ativam a imunidade adaptativa. As células natural killers (NK) podem identificar e matar diretamente as células de tumores. No entanto, as células supressoras derivadas do mieloide (CSDMs) são um grupo de células heterogêneas derivadas da medula óssea que podem inibir as respostas de outras células do sistema imunológico. Nos últimos anos, houve muitos estudos sobre o papel das CSDMs no tumor imunossupressor ambiente e seus mecanismos moleculares de ação. Assim, fortalecer o sistema imunológico inato é uma das abordagens antitumorais eficazes.
O sistema imunológico adaptativo é uma resposta imune altamente específica a um antígeno específico que está envolvido na eliminação de bactérias patogênicas e células tumorais. Estudos relevantes demonstraram que componentes ativos da medicina tradicional chinesa exercem efeitos antitumorais regulando a diferenciação do subconjunto de células T e a secreção de citocinas.
Nos últimos anos, as estratégias de intervenção imunológica direcionadas a moléculas de ponto de controle imunológico, como PD-1 e CTLA-4, trouxeram novas esperanças para o tratamento de doenças relacionadas, especialmente o câncer. Estudos iniciais descobriram que algumas moléculas imunossupressoras expressas em células T efetoras podem prevenir a ativação excessiva de células T, evitando assim a ocorrência de doenças autoimunes. Portanto, o papel dessas moléculas de checkpoint na regulação da homeostase imunológica atraiu atenção generalizada. Estudos posteriores descobriram que as moléculas de checkpoint também são altamente expressas e desempenham um papel patológico importante em tumores, infecção viral crônica e infecção bacteriana intracelular de células do sistema imunológico. Atualmente, as moléculas de ponto de verificação imune incluem principalmente antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), receptor de morte programada 1 (PD-1), imunoglobulina mucina 3 de células T (Tim3) e gene de ativação de linfócitos 3 (LAG3).
PD-1, como uma importante molécula coinibitória descoberta na última década, foi amplamente confirmado por desempenhar um papel no controle da função das células T. Além disso, estudos descobriram que o PD-1 também é expresso na superfície de células B, monócitos/macrófagos, células NK e DCs, estando envolvido no processo de regulação negativa dessas células. O ligante 1 de morte celular programada 1 (PD-L1) é um dos ligantes de PD-1 e a interação de PD-L1 com PD-1 pode gerar uma variedade de regulação imunológica, como inibição da função de linfócitos, indução de apoptosede linfocitose, supressão da liberação de citocinas pró-inflamatórias, etc. Em certo microambiente tumoral, as células tumorais também expressam altamente moléculas PD-L1, que se ligam a moléculas PD-1 na superfície das células T, que se infiltram no tumor para inibir sua ativação, evitando assim a destruição do tumor pelo sistema imunológico. Os anticorpos monoclonais contra PD-1 ou PD-L1 podem bloquear sua ligação, restaurando assim a função antitumoral das células T. Essas descobertas avançaram significativamente no campo da imunoterapia contra o câncer.
CTLA-4, outra molécula coinibitória importante que tem uma alta homologia estrutural com a molécula coestimuladora CD28 e que pode ligar-se à molécula B7 nas células apresentadoras de antígeno (APCs), está envolvida na regulação negativa da função das células T. Sua afinidade e sua avidez são muito maiores do que as da CD28. Verificou-se que CTLA-4 é um antagonista competitivo da interação CD28-B7 porque bloqueia efetivamente essa coestimulação da interface entre célula T-APC, interrompendo assim a ativação das células T. Scheipers e colaboradores descobriram que CTLA-4 medeia a apoptose de células T na via independente de Fas, resultando em uma diminuição nas células T efetoras, redução em sua secreção de citocinas e inibição de sua função. Outros estudos demonstraram que CTLA-4 também reduziu a secreção de IL-2 e inibiu a expressão do gene de IL-2R, suprimindo desse modo a proliferação de células T. Além disso, CTLA-4 também pode controlar a progressão do ciclo celular, impedindo-o de se desenvolver na fase S a partir da fase G0/G1, o que resulta na falha das células T em proliferar e secretar citocinas. O bloqueio de CTLA-4 com anticorpos anti-CTLA-4 preveniu a ocorrência de tolerância e promoveu a proliferação de células T e sua expressão de citocinas. Recentemente, foi relatado que o bloqueio de CTLA-4 melhora significativamente a imunidade antitumoral.
Estudos recentes descobriram que outros pontos de controle imunológico, como Tim3 e TIGIT, também são expressos em células imunológicas naturais e afetam a homeostase imunológica. Tim3 foi encontrado para ser expresso em mastócitos de rato, macrófagos, DCs, células NK e células NKT, bem como em macrófagos mononucleares humanos. A molécula TIGIT, que foi originalmente encontrada na superfície das células T, também foi expressa na superfície das células NK e DCs, estando envolvida na sua regulação funcional.
Recentemente, ensaios clínicos usando anticorpos para bloquear pontos de verificação imunológicos para terapia antitumoral alcançaram certo sucesso. No momento, no entanto, existem apenas alguns estudos sobre componentes ativos da medicina tradicional chinesa que podem impactar os pontos de controle imunológico. Zhang X e colaboradores demonstraram que a decocção de Qiyusanlong inibiu o crescimento do tumor em camundongos com carcinoma de pulmão de Lewis, reduzindo tanto o mRNA quanto os níveis de proteína de PD-1/ PD-L1 no tumor. Com base no fato de que os pontos de controle imunológicos são expressos em uma variedade de células imunológicas e que a medicina tradicional chinesa pode estimular a função de muitas células do sistema imunológico, é possível que alguns componentes da MTC sejam capazes de regular certas moléculas dos pontos de controle imunológicos. Mais pesquisas são necessárias para determinar se outros componentes ativos da MTC têm impacto sobre os pontos de controle imunológicos. Por outro lado, um novo estudo mostrou que a decocção de Gegen-Qinlian aumentou os efeitos do bloqueio de PD-1 no câncer colorretal, ao remodelar a microbiota intestinal, indicando que um tratamento conjunto combinando MTC e bloqueio de PD-1 pode representar uma estratégia promissora para o tratamento de cânceres humanos.
Aplicação clínica da medicina tradicional chinesa
Componentes ativos da MTC têm sido tradicionalmente utilizados para tratar pacientes com câncer, na China, há muito tempo. Em particular, são frequentemente usados em pacientes que terminaram de passar pelos tratamentos convencionais de câncer (cirurgia, quimioterapia ou radioterapia), atuando como tratamentos de manutenção ou “alternativos e complementares”, como costumam ser chamados.
A proporção de pacientes que foram tratados com pelo menos uma fórmula de medicina alternativa e complementar cresceu de 25,7%, em 2002, para 39,4%, em 2007, o que representa um aumento de 14,2%.
No momento, são usados principalmente componentes da MTC “relativamente seguros”, que vêm sendo administrados por mais de mil anos, incluindo sobretudo aqueles considerados como “tônicos” e de “compensação de calor”, mas não os componentes ativos tóxicos, embora as toxicidades exatas das fórmulas antitumorais da MTC ainda não tenham sido totalmente investigadas. Componentes da MTC combinados com quimiorradioterapia alcançaram certos efeitos curativos em alguns tipos de câncer, prolongaram o tempo médio de sobrevida dos pacientes, melhoraram sua qualidade de vida e reduziram as reações adversas. A análise clínica mostrou que as fórmulas da MTC mais comumente usadas em patentes que envolvem o combate ao câncer são a cápsula de Fufang Banmao, o grânulo de Huaier e a cápsula de Jinlong.
Os polissacarídeos do astrágalo reprimiram o carcinoma hepatocelular humano pela supressão das células Tregs CD4+ CD25+ no microambiente tumoral e aumento das respostas anticâncer em pacientes com câncer de pulmão, elevando a polarização M1 de macrófagos e a maturação de DCs. Na verdade, o astrágalo tem sido a erva isolada mais comumente usada, cujos componentes incluem principalmente polissacarídeos, saponinas e flavonoides. O astrágalo exibe propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e anticâncer e tem sido usado sozinho ou em combinação com outros componentes da MTC. Os tratamentos contra o câncer em que ele foi utilizado em combinação com quimioterapia reduziram a toxicidade induzida pelas drogas químicas aplicadas nesse procedimento. Existem também muitos outros componentes da MTC que podem ser usados como terapia adjuvante para o tratamento de câncer, como Ginseng, Evodia officinalis, etc. Entretanto, estudos mais extensos são necessários para garantir sua segurança e eficácia no tratamento de cânceres.
Os efeitos das fórmulas da MTC no sistema imunológico são variados e complexos, com diferentes componentes atuando em células imunes diversas ou ainda no mesmo tipo de células. No entanto, existem algumas limitações na aplicação da medicina tradicional chinesa em terapias antitumorais, uma vez que é muito difícil saber exatamente qual componente é responsável pelos efeitos produzidos.
Mari Uyeda – Coordenadora de Pesquisa no Centro de Oncologia Campinas e coordenadora de pós-graduação na Unyleya.
Fontes
Scheipers P., Reiser H. Morte independente de Fas de linfócitos T CD4 (+) ativados induzida por reticulação CTLA-4. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 95 (17) (1998) 10083-8.
Zhang X., Tong J., Li Z. A decocção Qiyusanlong inibe o nível de PD-1/PD-L1 em camundongos com carcinoma pulmonar de Lewis, Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi, vol. 32 (2016), pp. 770–774-6.
Liu X., Li M., Wang X., Dang Z., Yu L., Jiang Y., Yang Z.. Efeitos da terapia adjuvante da medicina tradicional chinesa na sobrevida em longo prazo em pacientes com carcinoma hepatocelular. Fitomedicina, 62 (2019), artigo 152930.