Fitoterápicos chineses contra o câncer

Estratégia combinada de medicina tradicional chinesa e terapia antitumoral baseada no microambiente do tumor

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O câncer é uma das principais doenças crônicas não transmissíveis que afetam seriamente a saúde humana(1-3). Embora os métodos de tratamento, as pesquisas e o desenvolvimento de medicamentos continuem a melhorar, muitos problemas, como resistência e recorrência aos medicamentos, ainda impedem o progresso no combate a essa doença(4–9).

O tratamento de tumores malignos envolve diagnóstico e recursos multidisciplinares(10), numa combinação razoável associada a vários métodos que incluem cirurgia, radioterapia (RT), quimioterapia (QT), terapia direcionada, imunoterapia, terapia endócrina e terapia intervencionista(11).

O tratamento multidisciplinar não é uma simples sobreposição de múltiplos métodos de terapia, mas uma consideração abrangente das características e condições específicas do paciente e do tumor, levando a uma escolha planejada e razoável(12). Ao buscar a sobrevida prolongada(13), deve ser dada atenção também à melhoria da qualidade de vida dos pacientes(14).

A medicina tradicional chinesa (MTC) é um método único de diagnóstico e tratamento, com milhares de anos de história(15). A MTC é usada em oncologia clínica principalmente na forma de prescrições de compostos, incluindo medicamentos fitoterápicos orais, grânulos, cápsulas e injeções(16).

Existem muitas pesquisas sobre monômeros da medicina tradicional chinesa e seus ingredientes ativos(17). Várias delas mostraram que a MTC combinada com a terapia antitumoral convencional pode alcançar efeitos significativos de supressão tumoral, reduzir a resistência aos medicamentos e melhorar as reações adversas e a qualidade de vida dos pacientes(18).

Nos últimos anos, direcionar os pontos de verificação imunológicos CTLA-4, PD-1 e PD-L1 levou a avanços no tratamento de uma variedade de tipos de câncer(19). O mecanismo de erradicação do tumor pela restauração da capacidade imunológica do corpo é consistente com o conceito de “nutrir o acúmulo positivo e eliminar o câncer por si só” ou “fortalecer o Qi vital para tratar o câncer” preconizado pela MTC(20).

Efeitos da MTC sobre o microambiente tumoral

O microambiente tumoral (TME) é formado por componentes estruturais como células tumorais, células endoteliais, fibroblastos, células imunes, matriz extracelular e citocinas secretadas.

Ele tem três funções principais: inibir a resposta imunológica, promover a angiogênese e desenvolver células-tronco cancerígenas.

A inflamação crônica e a imunossupressão são os principais recursos do TME. A inflamação crônica leva a baixos níveis de oxigênio, baixo pH, alta pressão no microambiente e existência prolongada de fatores inflamatórios, como o fator de necrose tumoral (TNF), que mantêm e agravam continuamente as características inflamatórias do TME.

O microambiente hipóxico aumenta os níveis de fator induzível de hipoxia, induz a formação de novos vasos sanguíneos, modifica o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e recruta células progenitoras endoteliais derivadas da medula óssea para formar novos vasos sanguíneos.

O TME possibilita a presença de um grande número de células T reguladoras (Tregs), que penetram e se acumulam nos tecidos tumorais, inibem a diferenciação e maturação de células efetoras, como linfócitos, macrófagos e células dendríticas, e as isolam dos tecidos tumorais para inibir a imunidade.

A caracterização da “síndrome” na medicina tradicional chinesa envolve vários sistemas e níveis da medicina ocidental. O tratamento do câncer pela MTC presta atenção à regulação geral, seja para fortalecer o corpo (Fu Zheng) ou eliminar o mal (Qu Xie). Sua vantagem está em regular o microambiente tumor-hospedeiro, permitindo que as células imunes normais desempenhem suas funções, de modo que não haja ambiente para as células tumorais sobreviverem, causando apoptose ou autofagia(21).

Quimioterapia associada à MTC

A quimioterapia (QT) ainda é a pedra angular da terapia anticâncer. Como um dos tratamentos mais importantes para câncer em estágio avançado, a compatibilidade quimioterápica garante a combinação correta de quimioterápicos e outros tipos de terapias.

Existem muitos estudos clínicos e pré-clínicos sobre a combinação de tratamento com medicina tradicional chinesa e quimioterapia.

Os estudos clínicos sobre a MTC combinada com QT para tratamento anticâncer foram publicados principalmente em revistas chinesas. Os tipos de câncer estudados incluem câncer de pulmão, câncer do sistema digestivo (câncer gástrico/do fígado/esofágico), câncer ginecológico (câncer de ovário, coriocarcinoma, câncer de mama) e câncer de bexiga.

As drogas observadas são principalmente medicamentos fitoterápicos compostos, incluindo prescrições clássicas (decocção Baihe Gujin, decocção Yanghe), drogas listadas – injeção Shenqi Fuzheng, injeção Kanglaite, injeção composta Kushen, injeção de Aidi, líquido oral Jinfukang, grânulos de Yifei Qinghua, uma variedade de fórmulas empíricas de fabricação própria e medicamento chinês monomérico ou seus componentes (matrino).

Os resultados mostram consistentemente que a MTC pode ajudar a melhorar a sensibilidade aos medicamentos quimioterápicos, aumentar os efeitos supressores de tumor e reduzir significativamente a fadiga relacionada ao câncer, a supressão da medula óssea e outras reações adversas. Os escores de autorrelato de qualidade de vida também mostram melhora significativa.

No que se refere à regulação da função imune do tumor, os estudos clínicos detectaram principalmente fatores relacionados ao sistema imunológico no sangue periférico. Os resultados concluíram que a MTC combinada com QT pode regular positivamente CD3 +, CD4 + e CD4 +/CD8 +, interleucina-2 (IL-2), interferon-gama (INF-γ), células natural killer (NK) e linfócitos T citotóxicos (CTL), enquanto regula negativamente IL-6, IL-10, fator de crescimento transformador β1 (TGF-β1), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), matriz metaloproteinase-2 (MMP-2), MMP-9, proteína 3 da caixa de forquilha (Foxp3) e B7-H3 e Tregs.

Estudos experimentais foram conduzidos por meio de pesquisas in vivo e in vitro. Experimentos com células e animais apresentam estudos mais aprofundados sobre o mecanismo de melhoria da eficácia quimioterápica com a utilização da medicina tradicional chinesa. As drogas observadas incluem monômeros da MTC (curcumina, ginsenoside Rg3), extratos (Ginseng e Astragalus), prescrições de compostos tradicionais clássicos (decocção Huangqin PHY906, decocção Shiquan Dabu), medicamentos compostos listados (pílula Shexiang Baoxin) e prescrições compostas de fabricação própria. Os mais representativos são a curcumina, o PHY906 e os medicamentos tônicos chineses. A combinação de curcumina e quimioterapia provou superar a resistência a múltiplas drogas (Folfox, oxaliplatina, 5-Fu), através de vários estudos in vivo e in vitro.

O efeito dessa terapia combinada pode regular positivamente Bax, caspase-3 e PARP e regular negativamente EGFRs (como IGF-1R), Bcl-2, survivina, HSP70, Nrf2, Bcl-2/Bax, NF-κB, p-p65 e TGF-β/Smad2/3.

PHY906 é derivado da fórmula clássica de decocção Huangqin. No entanto, em vez da separação e purificação dos possíveis compostos ativos, é tomado como um todo. Pesquisas aprofundadas por meio de experimentos em animais, ensaios clínicos e controle de qualidade do PHY906 foram conduzidas e os resultados mostraram que ele pode aumentar significativamente a atividade antitumoral de CPT-11, diminuindo a toxicidade em tecidos normais enquanto promove a morte celular dentro do microambiente tumoral (TME), e que seu efeito pode ser regulado positivamente por IRF-1, IRF-5, CCL-2/MCP-1 e CCL-5/RANTES.

Terapia direcionada ou imunoterapia associada à MTC

Ao contrário dos efeitos antitumorais destrutivos da QT convencional, as novas terapias moleculares direcionadas visam a promover alterações moleculares específicas no câncer(16). Elas alcançaram efeitos significativos na prática clínica nos últimos anos e também desencadearam uma mudança no conceito de tratamento antineoplásico.

A abordagem imunoterapêutica envolve o reinício e a manutenção do ciclo imunológico do tumor, a restauração da resposta imune antitumoral normal do organismo e o controle e eliminação do câncer por meio de anticorpos monoclonais inibidores de checkpoint imunológico, anticorpos terapêuticos, vacinas tumorais, terapia celular e inibidores de pequenas moléculas. Entre eles, os inibidores de PD-1 levam o tratamento de tumores malignos a uma nova era da imunoterapia.

Atualmente, existem muitos estudos sobre a aplicação combinada de MTC e medicamentos direcionados ou imunoterapia, com foco em melhorar a eficácia, reverter a resistência aos medicamentos e reduzir as reações adversas. Alguns resultados de pesquisas que descrevem o impacto da MTC combinada com medicamentos direcionados e imunoterapia no microambiente tumoral foram lançados. No entanto, há ainda mais aspectos do tratamento que necessitam de maiores esclarecimentos.

Além de avaliar a função imune do sangue periférico, alguns estudos envolveram a detecção de marcadores tumorais específicos e fatores relacionados ao tecido tumoral para avaliar a capacidade de invasão dos tumores. Estudos clínicos sobre carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma hepatocelular e câncer de ovário usam preparações compostas, incluindo a fórmula tradicional clássica Xuefu Zhuyu (em decocção) e fitoterápico composto listado Shenqi Fuzheng (em injeção). Durante estudos in vitro e in vivo, além de se observar os efeitos na proliferação de células tumorais, as vias de sinalização relacionadas foram também exploradas, incluindo as cascatas de sinalização NF-κB e p38 MAPK mediadas por TNFR1 em células de carcinoma hepatocelular (injeção de composto Kushen) e a via AKT em câncer de células gástricas e células de câncer pancreático (polissacarídeo Astragalus).

O YIV-906, que é baseado no PHY906, é um medicamento de observação clínica que garante acima de 90% de consistência na qualidade do produto. Experimentos em animais mostram que o PHY906 pode potencializar a ação do sorafenibe e que seu mecanismo de ação envolve um aumento na expressão de hMCP1, maior infiltração de macrófagos em tumores com um padrão de expressão M1/M2 mais alto e regulação positiva de AMPKα-P e ULK1-S555-P.

As pesquisas sobre a combinação de medicina tradicional chinesa e imunoterapia incluem principalmente estudos in vivo e in vitro, enquanto estudos clínicos raramente são realizados. Os tratamentos em MTC estudados abrangem principalmente drogas tônicas ou seus componentes: Astragalus, ginsenosídeo Rg3, extrato aquoso de Glycyrrhiza uralensis e bisdemetoxicurcumina. A maioria das prescrições compostas são medicamentos clássicos, incluindo a decocção de Gegen Qinlian, a decocção de Renshen Yangrong, decocção de Shiquan Dabu, decocção de Guipi e decocção de Buzhong Yiqi. Os componentes do Astragalus podem regular negativamente o PD-L1 na superfície da célula tumoral, o que pode estar relacionado à via AKT/mTOR/p70S6K.

Na pesquisa in vivo, estudos mostraram que as combinações de MTC têm um efeito positivo no potencial terapêutico curativo e na inibição do tumor. Alguns estudos também exploraram a flora intestinal. Entretanto, na observação clínica, o principal efeito observado continua sendo a melhora dos sintomas. Tanto o tratamento da MTC quanto a imunoterapia têm características sistemáticas e complexas.

Tratamento local associado à MTC

Os tumores malignos requerem diferentes estratégias de tratamento de acordo com os diversos estágios da doença. Além disso, a terapia local desempenha um papel importante no tratamento do câncer. A cirurgia radical precoce é a forma mais eficaz de se obter efeito curativo e sobrevida a longo prazo. A RT e a terapia intervencionista podem proporcionar benefícios de sobrevida e melhora dos sintomas por meio do controle das lesões locais.

A citação combinada de MTC e tratamento local tem sido clinicamente observada para reduzir as complicações perioperatórias, promover a recuperação da função imunológica, reduzir a recorrência e metástases e melhorar o prognóstico a longo prazo.

Os componentes da MTC envolvidos são principalmente os medicamentos listados. Contudo, a pesquisa sobre seu mecanismo de ação é relativamente escassa e limitada à detecção da função imune do sangue periférico.

O tratamento do câncer tem vários estágios e alta complexidade e a abordagem ideal inclui diagnóstico e terapia abrangente multidisciplinar.

A medicina tradicional chinesa tem suas vantagens e características únicas que diferem de outros tipos de tratamento antineoplásico e não devem ser ignoradas. Entretanto, os resultados atuais das pesquisas não podem explicar claramente a população dominante e o mecanismo de efeito da MTC combinada com a terapia antitumoral. No entanto, o impacto no microambiente tumoral pode ser o princípio central dessa abordagem. Mais pesquisas experimentais baseadas em evidências ainda são necessárias para fornecer um fundamento para a formulação de melhores estratégias combinadas para o tratamento de câncer.

Mari Uyeda – Professora Assistente da Saint Francis University, na Pensilvânia – EUA.

 

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