Canabinoides e neuropatia periférica

Estado da arte em quimioterapia induzindo neuropatia periférica

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A quimioterapia continua sendo uma das principais modalidades de tratamento do câncer em todo o mundo. No entanto, seu uso e eficácia também podem acarretar efeitos colaterais prejudiciais. Mais de 50% de todos os pacientes com câncer sentem dor(1). Mas, embora as estratégias de tratamento sejam numerosas, muitas são ineficazes(2). Entre 19% e 39% dos pacientes com dor de origem oncológica experimentam alguma forma de dor neuropática, sendo que a maior proporção deles sentem dor neuropática como resultado de seu tratamento de câncer(3).

Isso é importante porque não há uma opção eficaz de prevenção ou tratamento contra neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN – Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy)(4), que geralmente interfere nas dosagens ou omissão de drogas antineoplásicas(5). A CIPN é experimentada por 30% a 40% dos pacientes tratados com quimioterapia neurotóxica(4-6), resultando em diminuição da qualidade de vida(7-10) e aumento dos gastos com saúde(11) e continuando por anos após a interrupção no uso dos medicamentos antineoplásicos(12-14).

Estudos recentes da Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) e de um grupo de interesse especial associado à dor neuropática (NeuPSIG) mostram que a pesquisa sobre esse tipo de dor sofre de problemas metodológicos, como “critérios diagnósticos heterogêneos e perfil fenotípico pobre”(15). Estudos sobre CIPN apresentam um conjunto diversificado de critérios de diagnóstico(4,16) e falta de um “padrão-ouro” de avaliação da doença, que dificultam a metanálise de pesquisas e o desenvolvimento de opções de tratamento baseadas em evidências(17).

A complexidade da CIPN é exemplificada pela maneira como o dano neurotóxico é exercido em múltiplos locais no eixo neuronal, através de diversificados mecanismos moleculares e celulares(18). No entanto, alguns subtipos de CIPN apresentam características similares. As expressões clínicas da neuropatia induzida por oxaliplatina e paclitaxel exibem neurotoxicidade aguda com um pico no dia 3-4 e comprometimento sensorial pior do que a dor, sendo que os sintomas graves durante o primeiro ciclo preveem neurotoxicidade crônica a longo prazo aos 12 meses(19).

No nível celular, ambas as drogas produzem uma resposta pró-inflamatória com a migração de macrófagos e microglia no gânglio da raiz dorsal (DRG) e na medula espinhal, contribuindo para a sensibilização de neurônios sensoriais(18,20,21). Tais semelhanças sugerem que mecanismos fisiopatológicos sobrepõem-se e abrem a possibilidade de se estudar conjuntamente a neuropatia induzida por oxaliplatina e paclitaxel(22).

Tecnologias de multifrequências no diagnóstico de CIPN

Na clínica, o diagnóstico de CIPN geralmente é baseado em uma classificação dos sintomas (sistema de classificação CT-CAE ou avaliação neurológica) ou em um questionário para o paciente (FACT/GOG-NTX ou EORTC-CIPN20)(4,9). Esses métodos podem detectar CIPN com viés substancial (ou seja, interobservador e recall do viés do paciente)(23–25). E estudos objetivos de condução nervosa não são facilmente aplicáveis ​​à prática clínica(26,27). Para resolver isso, o teste sensorial quantitativo (QST) pode ser usado para avaliar a CIPN(27–29).

O limiar de percepção de vibração (VPT) é uma metodologia-padrão sensorial que tem sido usada para detectar comprometimento significativo do senso de vibração em pacientes que estejam recebendo oxaliplatina e paclitaxel(30–32). No passado, os VPTs eram medidos usando-se um único diapasão de frequência(32–34) ou um bioestesiômetro(30,31,35) no espectro de 100-128 Hz. Isso permite uma variável ainda sensível detecção de CIPN manifesta, que está significativamente associada aos resultados relatados pelo paciente(30).

Após esses resultados, os pesquisadores desenvolveram uma metodologia-padrão denominada tactilometria. Enquanto os métodos-padrão VPT usam frequências únicas em locais não-táteis(36), a tactilometria de múltiplas frequências mede 7 frequências no espectro de 8-500 Hz em locais táteis(37). Recentemente, pesquisadores demonstraram a capacidade desses métodos de detectar precocemente sinais subclínicos de neuropatia diabética com alta sensibilidade(38) e uma forte correlação com medições de estudos de condução nervosa (que são o padrão-ouro de detecção de neuropatia)(39).

Um exame mais detalhado da fisiopatologia da CIPN revela que a toxicidade é distribuída de maneira dependente do comprimento(18,24). Como tal, pode-se inferir que medir as superfícies táteis distais dos dedos das mãos e dedos dos pés devem fornecer a detecção mais precoce de CIPN(40,41). Medir em baixas frequências (30-50 Hz) também é interessante, pois ativará os corpúsculos de Meissner, cuja diminuição de densidade foi relatada em pacientes expostos à quimioterapia com paclitaxel(23). Medindo um espectro mais amplo da percepção vibracional humana também se deve detectar CIPN com mais detalhes. Os corpúsculos de Meissner respondem por 40% da produção aferente da pele glabra e os corpúsculos de Pacini (ativados a 100-300 Hz) inervam cerca de 15% das fibras nervosas aferentes(42,43).

Além disso, a fibra nervosa terminal do corpúsculo de Meissner perde sua bainha de mielina quando entra na estrutura do corpúsculo na derme. Isso pode constituir um ponto “fraco” na estrutura da derme sensorial, resultando em danos precoces às fibras nervosas quando expostas à oxaliplatina e paclitaxel(22,44).

Com base nesses achados, é imprescindível que novos diagnósticos com a utilização da tecnologia de multifrequências sejam investigados no campo da oncologia clínica. Com o crescente número de sobreviventes de câncer e uso de quimioterapia combinada, a CIPN continuará sendo um fardo para pacientes com câncer(5,6).

Uso da farmacologia canabinoide

Os recentes avanços na farmacologia canabinoide e na pesquisa pré-clínica da neuropatia periférica induzida por quimioterapia impulsionaram os canabinoides para a vanguarda do interesse dos estudos sobre gerenciamento de CIPN(45,46).

Pesquisas relacionadas ao termo endocanabinoide, recém-cunhado e publicado na Nature Reviews em janeiro de 2020, já produziram novos tratamentos para epilepsia infantil e esclerose múltipla(47). Essas descobertas baseiam-se em pesquisas estabelecidas que mostram que os canabinoides têm propriedades neuroprotetoras e neuroanti-inflamatórias(48–50). Dados emergentes mostram que a neuroinflamação é um fator componente central na fisiopatologia da CIPN(18,21,51–53).

Estudos pré-clínicos demonstraram que o paclitaxel e a oxaliplatina podem causar insulto às células de suporte neuronal, como astrócitos, glial e células de Schwann, que resultam em inflamação neuronal(20,54-56) e dor neuropática(57). Como uma nova classe de drogas, os canabinoides são moduladores conhecidos da neuroinflamação, através de efeitos sobre o suporte das células neuronais(50,58-60). Em modelos animais de dor e neuropatia induzida por paclitaxel, os canabinoides têm demonstrado impedir o desenvolvimento de neuropatia(61–63) sem comprometer a eficácia da quimioterapia(64).

Estudos iniciais em pacientes mostraram que o tetra-hidrocanabinol (THC) tem algum efeito sobre sintomas como dor(65) e náusea(66), mas também que o lado psicotrópico causa graves efeitos, como disforia e comprometimento cognitivo(66-68). No entanto, a metodologia e insights farmacológicos usados ​​nesses estudos já publicados não estão de acordo com os conhecimentos e padrões. Estudos clínicos e pré-clínicos recentes demonstram que os canabinoides podem prevenir(62,63,69) e tratar(46,70–72) sintomas da CIPN sem ou com apenas leves efeitos colaterais(73).

Com a compreensão e consequente diminuição do receio dos efeitos colaterais dos canabinoides, surge uma chamada para a realização de mais estudos clínicos, com o objetivo de verificar ou rejeitar as descobertas feitas com modelos animais(70,74).

Dr. Wellington Briques – Médico e Associate Director of Global Medical Affairs da Canopy Growth Corporation.

 

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